close

Se connecter

Se connecter avec OpenID

apports de la pharmacocinétique/pharmacodynamie

IntégréTéléchargement
Antibiothérapie raisonnée :
apports de la
pharmacocinétique/pharmacodynamie
A Bousquet-Mélou
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
CEAV de Médecine Interne des Animaux de Compagnie - Alfort- Dec 2014
Alfort CEAV 2014-1
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
–
Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
•
Bactéries zoonotiques
•
Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont
des réservoirs de gènes de résistance)
Alfort CEAV 2014-2
Les objectifs d’un schéma posologique
pour un antibiotique vétérinaire
Enjeux médicaux
Enjeux de santé publique
Obtenir une guérison clinique
sans effets adverses
Éviter le développement de
bactéries résistantes
Bactéries pathogènes cibles
Bactéries non cibles
Le prescripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux
Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs
Alfort CEAV 2014-3
Les plans de lutte contre l’antibiorésistance
Novembre 2011
Union Européenne et France
 Réduire de 25% en 5 ans la consommation d’antibiotiques
 Encadrer l’utilisation des Fluoroquinolones et des Céphalosporines
Alfort CEAV 2014-4
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
Alfort CEAV 2014-5
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
Principe actif
administré
Réponse
thérapeutique
Concentrations
Plasma
Concentrations
Biophase
ABSORPTION
ELIMINATION
• Vitesses de
bactéricidie
• Efficacité
• Résistance
DISTRIBUTION
PHARMACOCINETIQUE
PHARMACODYNAMIE
Alfort CEAV 2014-6
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
Principe actif
administré
Réponse
thérapeutique
Concentrations
Plasma
?
ABSORPTION
ELIMINATION
DISTRIBUTION
PHARMACOCINETIQUE
PHARMACODYNAMIE
Alfort CEAV 2014-7
L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces
Dose
journalière
Fonction de la CMI
et des indices PK/PD
Dose
Clairance

 C cible
24h
Biodisponi bilité
Paramètres pharmacocinétiques
qui contrôlent
les concentrations sanguines
Alfort CEAV 2014-8
L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces
Dose
Clairance

 C cible
24h
Biodisponi bilité
• Relation utilisée pour :
– Ajustement ou individualisation des posologies au sein d’une
espèce
– Extrapolation des posologies entre espèces (espèces
mineures)
Alfort CEAV 2014-9
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
• Des critères de substitution pour la guérison clinique
ou bactériologique
• Des manières de standardiser l’exposition sanguine,
relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI)
– Exposition exprimée en termes d’Intensité et/ou de Durée
• Des valeurs seuils (« breakpoints ») de ces indices
garantissent la guérison avec une certaine probabilité,
>80-90%
Alfort CEAV 2014-10
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
concentrations
Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
Aire24h sous
la courbe / CMI
(AUC24h / CMI)
Pic / CMI
(Cmax /CMI)
CMI
Temps > CMI (T > CMI)
Temps
Alfort CEAV 2014-11
Les indices PK/PD corrélés avec
l’efficacité sont fonction de la
famille d’antibiotique et du type
d’activité antibactérienne
From Lees, Svenden & Wiuff,
In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008
Alfort CEAV 2014-12
Action types
Chemical groups
Drug examples
PK-PD indices
correlating with
bacteriological effects
Concentration-dependent killing,
usually exerting significant postantibiotic effect
Fluoroquinolones
Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin
AUC/MIC
Cmax/MIC
Aminoglycosides
Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
Amikacin, Tobramycin
Cmax/MIC
Nitroimidazoles
Metronidazole
AUC/MIC
Cmax/MIC
Polymixins
Colistin
AUC/MIC
Penicillins
Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin
T>MIC
Cephalosporines
Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin
T>MIC
Macrolides &
triamilides
Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin,
Tilmicosin, Tulathromycin
T>MIC or (AUC/MIC)
Lincosamides
Clindamycin
T>MIC
Phenicols
Chloramphenicol, Florphenicol
T>MIC
Sulfonamides
Sulfadoxine, Sulfadiazine
T>MIC
Diaminopyrimidines
Trimethoprim
T>MIC
Tetracyclines
Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline
AUC/MIC
Ketolides
Azithromycin, Clarithromycin
AUC/MIC
Glycopeptides
Vancomycine
AUC/MIC
Time-dependent killing with
either or not post-antibiotic
effect
Co-dependent killing that is
killing action dependent on both
duration of exposure and
maintained drug concentration
Alfort CEAV 2014-13
Action types
Chemical groups
Drug examples
PK-PD indices
correlating with
bacteriological effects
Concentration-dependent killing,
usually exerting significant postantibiotic effect
Fluoroquinolones
Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin
AUC/MIC
Cmax/MIC
Aminoglycosides
Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
Amikacin, Tobramycin
Schémas posologiques
Nitroimidazoles
Doses journalières
C /MIC
élevées / en une fois
Metronidazole
AUC/MIC
C /MIC
Qui peuvent être espacées
max
max
Time-dependent killing with
either or not post-antibiotic
effect
Polymixins
Colistin
AUC/MIC
Penicillins
Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin
T>MIC
Cephalosporines
Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin
Sulfonamides
Doses journalières
T>MIC
Tilvalosin,
Tylosin, Erythromycin,
T>MIC or (AUC/MIC)
fractionnées
/
perfusion
Tilmicosin, Tulathromycin
Clindamycin
ou T>MIC
Chloramphenicol, Florphenicol
T>MIC
(Très)
longue-action
Sulfadoxine, Sulfadiazine
T>MIC
Diaminopyrimidines
Trimethoprim
T>MIC
Tetracyclines
Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline
AUC/MIC
Ketolides
Azithromycin, Clarithromycin
AUC/MIC
Glycopeptides
Vancomycine
AUC/MIC
Macrolides &
triamilides
Lincosamides
Phenicols
Co-dependent killing that is
killing action dependent on both
duration of exposure and
maintained drug concentration
Alfort CEAV 2014-14
Valeurs des indices PK/PD requises
pour garantir une efficacité maximale
Modèles d’infection chez les rongeurs
Infections chez l’Homme
Alfort CEAV 2014-15
• Pour S. aureus, la cefazoline présente un
effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité
est maximale dès lors que les
concentrations plasmatiques dépassent la
CMI pendant 50% de l’intervalle de dosage
• Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité
maximale nécessite des concentrations
supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de
l’intervalle de dosage
Mean D log10 CFU per mouse over 24h
Beta-lactamines : relations entre la réduction de l’inoculum
bactérien et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gramnégatif
E. coli
0
50
S.aureus
100
0
50
100
Time above MIC (% of 24h)
Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.
Alfort CEAV 2014-16
Beta-lactamines: validation clinique de la valeur seuil de T>CMI
Bacteriologic cure (%)
Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors
d’otites moyennes (Craig and Andes 1996)
100
S. pneumoniae
Penicillin
cephalosporins
50
0
0
50
100
H. influenzae
Penicillin
cephalosporins
Time above MIC (%)
• Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du
pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir
une guérison bactériologique chez 80% des patients
Alfort CEAV 2014-17
Fluoroquinolones : relations entre le taux de mortalité et
AUC>CMI selon le niveau d’activité des défenses immunitaires
Immunocompromised
Higher
Breakpoint
value
Non-neutropenic
Lower
Alfort CEAV 2014-18
Fluoroquinolones: validation clinique de la valeur seuil de AUC/CMI
Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la
ciprofloxacine en IV
AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de
son délai d’obtention
% patients remaining
culture positive
•AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication
•AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement
100
AUC/CMI < 125
50
AUC/CMI 125-250
0
AUC/CMI > 125
=
Conc moy = 5xCMI
AUC/CMI > 250
8
12
4
Days after start of therapy
Alfort CEAV 2014-19
Pour résumer
• Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité :
– Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique vis-à-vis du pathogène :
homogène au sein d’une même famille
– Intensité de l’exposition (AUC/CMI, Cmax/CMI) pour les antibiotiques
concentration-dependants et durée de l’exposition (T>CMI) pour les
antibiotiques temps-dépendants
– Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains
• Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de
guérison:
– Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques
(beta-lactamines), niveau des défenses immunitaires, sites infectieux
Alfort CEAV 2014-20
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser l’émergence et la sélection des résistances
bactériennes
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes
Alfort CEAV 2014-21
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Souche sauvage sensible
Alfort CEAV 2014-22
Sélection / prévention de résistances chez le
pathogène
Fluoroquinolones : Résistances apparaissent
par by mutation (10-7 -10-8) sur les gènes codant
pour leurs cibles des (ADN gyrases)
Notion de fenêtre de
sélection
Doses fortes
Alfort CEAV 2014-23
Kesteman, AAC, 2009 :
In vivo : lung infection
Bacteria : Klebsiella pneumoniae
Antibiotic : marbofloxacin
% of rats with resistant
KP in lungs
Conséquences sur les doses
100
Early treatment
105 CFU
Later treatment
109 CFU
80
60
40
20
0
16 mg/kg
64 mg/kg
100 mg/kg marbofloxacin
Alfort CEAV 2014-24
Pourquoi traiter vite ?
1.
Réduire le risque de présence de mutants résistants
2.
Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)
Alfort CEAV 2014-25
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Risque de sélection de
clones résistants
Souche sauvage sensible
Risque d’échec : évolution
vers la chronicité
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms
related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
Bactérie tolérante
Alfort CEAV 2014-26
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Risque de sélection de
ANTIBIOTHERAPIES
clones résistants
PROBABILISTES
Souche sauvage sensible
INITIEES LE PLUS TÔT
Risque d’échec : évolution
vers la chronicité
POSSIBLE
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms
related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
Bactérie tolérante
Alfort CEAV 2014-27
Résumé de la stratégie thérapeutique
• Traiter Vite et Fort est une combinaison
favorable pour :
– guérison clinique
– prévention de la sélection de résistance au
site infectieux
Quels impacts pour la santé publique ?
Alfort CEAV 2014-28
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
–
Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
•
Bactéries zoonotiques
•
Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont
des réservoirs de gènes de résistance)
Alfort CEAV 2014-29
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
Réservoir de gènes de
résistance
AB: Voie parentérale
Sang
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
Biophase
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
5
HOMME
« coli-postaux »
SANTE PUBLIQUE
Alfort CEAV 2014-30
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
Réservoir de gènes de
résistance
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
5
HOMME
« coli-postaux »
SANTE PUBLIQUE
Alfort CEAV 2014-31
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
AB: Voie parentérale
Défavorable
Sang
« Taper fort »
Biophase
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
Favorable
Alfort CEAV 2014-32
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?
Durée de traitement
Pression de sélection
Alfort CEAV 2014-33
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire
sur les durées de traitements

Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE


« la durée précise du traitement n’est pas confortée
par une preuve solide »
« pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés »
d’après Organisation Mondiale de la Santé
Alfort CEAV 2014-34
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur le succès
clinique


FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement
Falagas et al. JAC 2008:62 442-450


FLUOROQUINOLONE (levofloxacine)
traitement pneumonies
750 mg
=
pendant 5 jours
500 mg
pendant 10 jours
Dunbar et al. CID 2003:37 752-760
Alfort CEAV 2014-35
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur le succès
clinique



AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours
3 jours de traitement = 10 jours de traitement
Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290
RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION
RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :
Injectable / Voie orale
Sortie d’hospitalisation
Alfort CEAV 2014-36
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur l’émergence
résistance : la flore commensale du rhynopharynx


AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j
Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des
enfants moins fréquent avec 5 j de traitement
Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56


PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours
Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des
enfants plus fréquent
Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370
Alfort CEAV 2014-37
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
AB: Voie parentérale
Favorable ?
Sang
« Taper fort »
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
et pas
longtemps
Alfort CEAV 2014-38
concentrations
Il faut questionner les formulations longue-action
Flores commensales
Durée d’exposition différente
Seuil
Temps “efficace” identique
Inoculum pathogène
Temps
Alfort CEAV 2014-39
Conclusion
• Traiter vite et fort pour
– Éradiquer les bactéries
– Prévenir la sélection de résistances au site infectieux
• Traiter brièvement pour
– Limiter la pression de sélection sur les flores
commensales
« Hit hard and fast … then leave as soon as possible »
Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)
« Hit hard and stop early »
Clinical Infectious Disease 2004
Alfort CEAV 2014-40
Auteur
Документ
Catégorie
Без категории
Affichages
6
Taille du fichier
3 164 Кб
Étiquettes
1/--Pages
signaler