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AUC/MIC - Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse (ENVT)

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Antibiotiques
Les critères PK/PD: comment s’en servir ?
Alain Bousquet-Mélou
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Congrès AFVAC – PARIS-CNIT – 13-15 Novembre 2014
AFVAC 2014-1
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
–
Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
•
Bactéries zoonotiques
•
Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont
des réservoirs de gènes de résistance)
AFVAC 2014-2
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
Principe actif
administré
Réponse
thérapeutique
Concentrations
Plasma
Concentrations
au site d’action
ABSORPTION
ELIMINATION
DISTRIBUTION
PHARMACOCINETIQUE
PHARMACODYNAMIE
AFVAC 2014-3
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
Principe actif
administré
Réponse
thérapeutique
Concentrations
Plasma
?
ABSORPTION
ELIMINATION
DISTRIBUTION
PHARMACOCINETIQUE
PHARMACODYNAMIE
AFVAC 2014-4
Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
AFVAC 2014-5
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
• Des critères de substitution pour la guérison clinique
ou bactériologique
• Des manières de standardiser l’exposition sanguine,
relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI)
– Exposition exprimée en termes d’Intensité et/ou de Durée
• Des valeurs seuils (« breakpoints ») de ces indices
garantissent la guérison avec une certaine probabilité,
>80-90%
AFVAC 2014-6
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
concentrations
Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
Aire24h sous
la courbe / CMI
(AUC24h / CMI)
Pic / CMI
(Cmax /CMI)
CMI
Temps > CMI (T > CMI)
Temps
AFVAC 2014-7
Les indices PK/PD corrélés avec
l’efficacité sont fonction de la
famille d’antibiotique et du type
d’activité antibactérienne
From Lees, Svenden & Wiuff,
In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008
AFVAC 2014-8
PK-PD indices
correlating with
bacteriological effects
Action types
Chemical groups
Drug examples
Concentration-dependent killing,
usually exerting significant postantibiotic effect
Fluoroquinolones
Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin
AUC/MIC
Cmax/MIC
Aminoglycosides
Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
Amikacin, Tobramycin
Cmax/MIC
Nitroimidazoles
Metronidazole
AUC/MIC
Cmax/MIC
Polymixins
Colistin
AUC/MIC
Penicillines
Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin
T>MIC
Cephalosporines
Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin
T>MIC
Macrolides &
triamilides
Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin,
Tilmicosin, Tulathromycin
T>MIC or (AUC/MIC)
Lincosamides
Clindamycin
T>MIC
Phenicols
Chloramphenicol, Florphenicol
T>MIC
Sulfonamides
Sulfadoxine, Sulfadiazine
T>MIC
Diaminopyrimidines
Trimethoprim
T>MIC
Tetracyclines
Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline
AUC/MIC
Ketolides
Azithromycin, Clarithromycin
AUC/MIC
Glycopeptides
Vancomycine
AUC/MIC
Time-dependent killing with
either or not post-antibiotic
effect
Co-dependent killing that is
killing action dependent on both
duration of exposure and
maintained drug concentration
AFVAC 2014-9
PK-PD indices
correlating with
bacteriological effects
Schémas posologiques
Action types
Chemical groups
Drug examples
Concentration-dependent killing,
usually exerting significant postantibiotic effect
Fluoroquinolones
Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin
Aminoglycosides
Nitroimidazoles
AUC/MIC
Cmax/MIC
Doses journalières
Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
C /MIC
/ en une
fois
Amikacin, élevées
Tobramycin
Metronidazole
AUC/MIC
Qui peuvent être espacées
C /MIC
max
max
Time-dependent killing with
either or not post-antibiotic
effect
Polymixins
Colistin
AUC/MIC
Penicillines
Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin
T>MIC
Cephalosporines
Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin
Macrolides &
triamilides
Lincosamides
Phenicols
Sulfonamides
Co-dependent killing that is
killing action dependent on both
duration of exposure and
maintained drug concentration
Doses journalières
T>MIC
fractionnées
/ perfusion
Tilvalosin,
Tylosin, Erythromycin,
T>MIC or (AUC/MIC)
Tilmicosin, Tulathromycin
ou T>MIC
Clindamycin
Chloramphenicol, Florphenicol
T>MIC
(Très) longue-action
Sulfadoxine, Sulfadiazine
T>MIC
Diaminopyrimidines
Trimethoprim
T>MIC
Tetracyclines
Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline
AUC/MIC
Ketolides
Azithromycin, Clarithromycin
AUC/MIC
Glycopeptides
Vancomycine
AUC/MIC
AFVAC 2014-10
Valeurs des indices PK/PD requises
pour garantir une efficacité maximale
Modèles d’infection chez les rongeurs
Infections chez l’Homme
AFVAC 2014-11
• Pour S. aureus, la cefazoline présente un
effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité
est maximale dès lors que les
concentrations plasmatiques dépassent la
CMI pendant 50% de l’intervalle de dosage
• Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité
maximale nécessite des concentrations
supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de
l’intervalle de dosage
Taille de la charge bactréienne
Beta-lactamines : relations entre la réduction de l’inoculum
bactérien et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gramnégatif
E. coli
0
50
S.aureus
100
0
50
100
Temps au-dessus de la CMI (% of 24h)
Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.
AFVAC 2014-12
Beta-lactamines: validation clinique de la valeur seuil de T>CMI
Guérison bacteriologique (%)
Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors
d’otites moyennes (Craig and Andes 1996)
100
S. pneumoniae
Penicillin
cephalosporins
50
0
0
50
100
H. influenzae
Penicillin
cephalosporins
Temps au-dessus de la CMI (%)
• Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du
pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir
une guérison bactériologique chez 80% des patients
AFVAC 2014-13
Fluoroquinolones : relations entre le taux de mortalité et
AUC>CMI selon le niveau d’activité des défenses immunitaires
Immunocompromised
Higher
Breakpoint
value
Non-neutropenic
Lower
AFVAC 2014-14
Fluoroquinolones: validation clinique de la valeur seuil de AUC/CMI
Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la
ciprofloxacine en IV
AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de
son délai d’obtention
% patients remaining
culture positive
•AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication
•AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement
100
AUC/CMI < 125
50
AUC/CMI 125-250
0
AUC/CMI > 125
=
Conc moy = 5xCMI
AUC/CMI > 250
8
12
4
Days after start of therapy
AFVAC 2014-15
Pour résumer
• Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité :
– Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique vis-à-vis du pathogène :
homogène au sein d’une même famille
– Intensité de l’exposition (AUC/CMI, Cmax/CMI) pour les antibiotiques
concentration-dependants et durée de l’exposition (T>CMI) pour les
antibiotiques temps-dépendants
– Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains
• Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de
guérison:
– Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques
(beta-lactamines), niveau des défenses immunitaires, sites infectieux
AFVAC 2014-16
Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser l’émergence et la sélection des résistances
bactériennes
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes
AFVAC 2014-17
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Souche sauvage sensible
AFVAC 2014-18
Sélection / prévention de résistances chez le
pathogène
Fluoroquinolones : Résistances apparaissent
par by mutation (10-7 -10-8) sur les gènes codant
pour leurs cibles des (ADN gyrases)
Notion de fenêtre de
sélection
Doses fortes
AFVAC 2014-19
Kesteman, AAC, 2009 :
In vivo : lung infection
Bacteria : Klebsiella pneumoniae
Antibiotic : marbofloxacin
% of rats with resistant
KP in lungs
Conséquences sur les doses
100
Early treatment
105 CFU
Later treatment
109 CFU
80
60
40
20
0
16 mg/kg
64 mg/kg
100 mg/kg marbofloxacin
AFVAC 2014-20
Pourquoi traiter vite ?
1.
Réduire le risque de présence de mutants résistants
2.
Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)
AFVAC 2014-21
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Risque de sélection de
clones résistants
Souche sauvage sensible
Risque d’échec : évolution
vers la chronicité
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms
related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
Bactérie tolérante
AFVAC 2014-22
Les gros inoculums sont hétérogènes
Mutant résistant
« âge de l’infection »
Risque de sélection de
ANTIBIOTHERAPIES
clones résistants
PROBABILISTES
Souche sauvage sensible
INITIEES LE PLUS TÔT
Risque d’échec : évolution
vers la chronicité
POSSIBLE
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms
related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
Bactérie tolérante
AFVAC 2014-23
Pour résumer
• Traiter Vite et Fort est une combinaison
favorable pour :
– guérison clinique
– prévention de la sélection de résistance au
site infectieux
AFVAC 2014-24
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
1.
Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2.
Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
–
Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
–
Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
•
Bactéries zoonotiques
•
Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont
des réservoirs de gènes de résistance)
AFVAC 2014-25
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
Réservoir de gènes de
résistance
AB: Voie parentérale
Sang
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
5
HOMME
« coli-postaux »
SANTE PUBLIQUE
AFVAC 2014-26
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
Réservoir de gènes de
résistance
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
5
HOMME
« coli-postaux »
SANTE PUBLIQUE
AFVAC 2014-27
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
AB: Voie parentérale
Défavorable
Sang
« Taper fort »
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
Favorable
AFVAC 2014-28
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?
Durée de traitement
Pression de sélection
AFVAC 2014-29
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire
sur les durées de traitements

Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE


« la durée précise du traitement n’est pas confortée
par une preuve solide »
« pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés »
d’après Organisation Mondiale de la Santé
AFVAC 2014-30
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur le succès
clinique


FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement
Falagas et al. JAC 2008:62 442-450


FLUOROQUINOLONE (levofloxacine)
traitement pneumonies
750 mg
=
pendant 5 jours
500 mg
pendant 10 jours
Dunbar et al. CID 2003:37 752-760
AFVAC 2014-31
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur le succès
clinique



AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours
3 jours de traitement = 10 jours de traitement
Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290
RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION
RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :
Injectable / Voie orale
Sortie d’hospitalisation
AFVAC 2014-32
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?

Impact de la durée du traitement sur l’émergence
résistance : la flore commensale du rhynopharynx


AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j
Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des
enfants moins fréquent avec 5 j de traitement
Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56


PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours
Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des
enfants plus fréquent
Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370
AFVAC 2014-33
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine :
les flores commensales
AB: Voie orale
Tube digestif
1014 bactéries
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
AB: Voie parentérale
Favorable ?
Sang
« Taper fort »
Pathogène d'intérêt
vétérinaire
SANTE ANIMALE
et pas
longtemps
AFVAC 2014-34
concentrations
Il faut questionner les formulations longue-action
Flores commensales
Durée d’exposition différente
Seuil
Temps “efficace” identique
Inoculum pathogène
Temps
AFVAC 2014-35
Conclusion
• Traiter vite et fort pour
– Éradiquer les bactéries
– Prévenir la sélection de résistances au site infectieux
• Traiter brièvement pour
– Limiter la pression de sélection sur les flores
commensales
« Hit hard and fast … then leave as soon as possible »
Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)
« Hit hard and stop early »
Clinical Infectious Disease 2004
AFVAC 2014-36
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