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Antibiothérapie des infections urinaires chez les carnivores

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Antibiothérapie des infections urinaires
chez le chien et le chat
A. Bousquet-Mélou
Mars 2015
Mar-2015 1
Définition d’une infection du tractus
urinaire ou ITU
• ITU se définit comme la colonisation
microbienne de l’urine ou d’un segment du
TU à l’exception de l’urètre distal
• Doit être distinguée d’une contamination
lors du prélèvement
Mar-2015 2
Les différentes ITU
•
•
•
•
•
ITU basse
•
cystite & urétrite
ITU haute
•
pyélonéphrite
Prostatite
Bactériurie asymptomatique
(10% des chiens)
•
•
Ne sont pas des ITU sensu stricto
Pas d’antibiothérapie
ITU associées à la pose d’une
sonde vésicale
Mar-2015 3
ITU: données épidémiologiques
Incidence:
• 14% des consultations
• 25% des affections du bas appareil urinaire sont des
cystites bactériennes
• 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie
• Seconde pathologie infectieuse (bactérienne) après les
dermatites
Mar-2015 4
Antibiothérapie:
Eléments pour un choix rationnel de l’AB
• Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
– Exposition adéquate du pathogène
• Absence d’effets secondaires
– Notamment sur le rein (aminoglycosides)
• Minimisation du risque d’antibiorésistance
– Pathogènes cibles
SANTE de l’animal
– Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée
SANTE humaine
• Praticité
• Coût
Mar-2015 5
Antibiothérapie:
Questions à se poser
• Quel est l’agent étiologique?
– Diagnostic bactériologique
– Sensibilité du pathogène aux différents AB
ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée
Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques
(spectre d’activité)
• Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)?
• Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et y exposer le
pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ?
Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques
Mar-2015 6
Antibiothérapie des ITU
empirique
probabiliste
semi-dirigée
dirigée
Informations a posteriori
Informations a priori
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie
EBU
coloration de Gram
Identification
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie
Antibiogramme
Mar-2015 7
Antibiothérapie probabiliste
Les agents étiologiques et leur sensibilité
aux AB
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
Mar-2015 8
Flore résidente du tractus urinaire
• Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à
l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-)
– L’urine est normalement stérile
– Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire en
fonction des modalités de prélèvement
• Présence d’une flore résidente dans la vagin, le
prépuce (lactobacillus et Staphylococcus)
– Rôle de flore de barrière
– Contamination d’échantillons urinaires
Mar-2015 9
Agents étiologiques des ITU
• Germes opportunistes / infections ascendantes
• Infections monobactériennes dans 70% des
cas
• Infections polybactériennes si infection
associées à des anomalies du TU
Mar-2015 10
Agents étiologiques des ITU
Données épidémiologiques
• Gram négatif:~ 66-75%
–
–
–
–
–
–
E. coli : 36-44%
Proteus mirabilis : 9-16%
Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études)
Klebsiella : 3-8%
Enterobacter : 3%
Mycoplasmes
• Gram positif:~ 25-33%
– Staphylococcus : 12-16%
– Streptococcus : 4-8%
– Enterococcus:
3-11 %
Mar-2015 11
Agents étiologiques des ITU
Données épidémiologiques
• Gram négatif:~ 65%
–
–
–
–
–
E. coli : 30-50%
Pseudomonas aeruginosa : 2-11%
Enterobacter : 3%
Klebsiella : 4%
Pasteurella
• Gram positif:~ 35%
– Staphylococcus : 10-19%
– Streptococcus : 4%
– Enterococcus : 11%
Mar-2015 12
Données épidémiologiques
prévalences
https://www.resapath.anses.fr/

click
Mar-2015 13
E. Coli : 52%
Proteus: 13.6%
Staph: 14-17%
Attention au biais de recrutement
Mar-2015 14
E. Coli : 52%
Staph: 10-19%
Enterococcus: 11%
Attention au biais de recrutement
Mar-2015 15
Données épidémiologiques
sensibilités
https://www.resapath.anses.fr/

click
Mar-2015 16
E. coli
Attention au biais de recrutement
Mar-2015 17
Staphylococcus
Attention au biais de recrutement
Mar-2015 18
E. coli
Mar-2015 19
Agents étiologiques des ITU
associés aux calculs urinaires
• Urine alcaline associée au développement
de :
– Staphylococcus (coques)
– Proteus (bacilles)
Mar-2015 20
Antibiothérapie probabiliste
Les agents étiologiques des ITU
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
Mar-2015 21
Les biophases des ITU
• Une ITU nécessite un attachement du
pathogène et une colonisation de la
muqueuse vésicale
• Biophases
– Bactéries planctoniques (urines) et sessiles
(urothelium)
– Tissus profonds
Mar-2015 22
Les biophases des ITU
•
•
•
ITU basses
•
•
Cystites & urétrites
Urines, urothelium
ITU hautes
•
•
•
Pyélonéphrites
Urines, urothelium
Tissus interstitiels, médullaire et
corticale
Prostatites
•
Fluides prostatiques
Mar-2015 23
Muqueuse urinaire & biophase des
ITUs

click
Pour approfondir

Pour résumer
diapo suivante
Mar-2015 24
Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor
analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions
can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result
in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder
cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result
in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape
from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the
urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.
Mar-2015 25
Conséquence de l’internalisation de certains E coli:
Formation d’un réservoir à l’origine des rechutes
• Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en
quiescence dans les couches profondes de la
muqueuse
• Persistance de l’infection même en présence d’urine
rendue stérile par l’antibiothérapie
• Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent
pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou
PD)
Mar-2015 26
Les concentrations pertinentes
• Biophase niveau urine et urothelium superficiel
– Concentrations urinaires
• Biophase extracellulaire au niveau des tissus
– Concentrations sanguines
• Localisations intracellulaires
– E. coli internalisées, quiescentes
– ITU persistantes, récidivantes
– Antibiotiques à pénétration intracellulaire
Mar-2015 27
Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de
l’antibiogramme pour E coli
voie
Intervalle
(h)
Concentration
urine (µg/mL)
CMI coli (seuil S)
22
PO
8
309 (4)
Amoxicilline
11
PO
8
202 (4)
Cefalexine
Chloramphenicol
Nitrofurantoïne
8
33
4.4
PO
PO
PO
8
8
8
225 (8)
124 (8)
100 (25)
TMP-Sulfa
Gentamicine
Marbofloxacine
13
2
2
PO
SC
IM
8
8
24
26/79 (4/64)
107 (2)
50 (0.5-1)
Enrofloxacine
Tétracycline
2.5
18
PO
PO
12
8
40 (0.5-1)
138 (4)
AB
Dose
mg/kg
Ampicilline
Mar-2015 28
Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de
l’antibiogramme pour E coli
voie
Intervalle
(h)
Concentration
urine (µg/mL)
CMI coli (seuil S)
22
PO
8
309 (4)
Amoxicilline
11
PO
8
202 (4)
Cefalexine
Chloramphenicol
Nitrofurantoïne
8
33
4.4
PO
PO
PO
8
8
8
225 (8)
124 (8)
100 (25)
TMP-Sulfa
Gentamicine
Marbofloxacine
13
2
2
PO
SC
IM
8
8
24
26/79 (4/64)
107 (2)
50 (0.5-1)
Enrofloxacine
Tétracycline
2.5
18
PO
PO
12
8
40 (0.5-1)
138 (4)
AB
Dose
mg/kg
Ampicilline
Mar-2015 29
Les concentrations pertinentes
Activité des antibiotiques dans les urines
• Seules les fractions non-ionisées peuvent agir
• La fraction NI est fonction du pH des urines
• Activité diminuée par un pH acide
– Aminoglycosides, quinolones
• Activité diminuée par un pH alcalin
– Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne
• Activité non influencée par le pH
– Céfalexine, TMP
Mar-2015 30
Antibiothérapie probabiliste
Les agents étiologiques des ITU
Les concentrations d’AB dans la biophase
Les AB de première intention
Mar-2015 31
Antibiotiques de première intention
CYSTITES
Pathogènes
Chien Chat
(%)
(%)
E coli *
Proteus
Staphylococcus
Streptococcus
Antibiotiques
Amoxicilline (ampicilline) *
60 - 90
75
Amoxicilline-ac clavulanique
Nitrofurantoïne
*
Triméthoprime-sulfamide
* sauf si beta-lactamases
* sauf si Proteus
Mar-2015 32
Risques liés aux céphalosporines
Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE
Mar-2015 33
Antibiotiques de première intention
Beta-lactamines
• Pharmacocinétique
– Peu lipophiles et acides faibles
– Biodispo VO : Amox > Ampi
• Prise en compte dans les doses: Dose Ampi > Dose Amox
• MAIS la fration non absorbée exerce une pression de sélection sur
la flore digestive
–
–
–
–
–
Ampi/Amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin
Volumes de distribution faibles
Conc < seuil thérap dans les fluides prostatiques
Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine)
Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive
même après injectable
Mar-2015 34
Antibiotiques de première intention
Triméthoprime-sulfamide
• Pharmacocinétique
– Base et acides faibles, larges volumes de distribution
– Pénètrent la prostate
– Sulfamides inactifs en présence de pus
Mar-2015 35
Antibiotiques de première intention
Nitrofurantoïne
• Activation donnant des composés
intermédiaires responsables de l’activité
• Pharmacocinétique
– Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h)
– pas d’effet systémique : non utilisable si atteinte
tissulaire ou risque de bactériémie
(pyélonéphrite aiguë)
– Activité diminuée par un pH urinaire alcalin
Mar-2015 36
Antibiothérapie des ITU
empirique
probabiliste
semi-dirigée
dirigée
Informations a posteriori
Informations a priori
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie
EBU
coloration de Gram
Identification
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie
Antibiogramme
Mar-2015 37
Antibiothérapie semi-dirigée
• Antibiothérapie avec connaissance de la
nature du pathogène impliqué
• En attendant les résultats de l’uroculture
– Examen cytobactériologique des urines :
bâtonnet ou cocci
– pH urinaire
• Permet une première sélection
Mar-2015 38
Méthodes de collection des urines
• Cystocentèse: méthode de choix
• cathétérisation
– 26% de positivité sur sujets normaux
• Miction spontanée (au milieu)
• Compression vésicale
– 85% de positivité chez sujets normaux
Mar-2015 39
Méthodes de collection des urines
• Réfrigération dans les 15 minutes
• Possibilité de garder les urines pendant 6 h
réfrigérées
Mar-2015 40
Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de
CFU/mL selon la technique de prélèvement
Technique de
prélèvement
Cystocentèse
>1000
Cathétérisation >10 000
Miction
spontanée
>100-1000
>1000
>100 000 >10 000
Mar-2015 41
Coloration de Gram
Exemple Coque – Gram-positif
Exemple Bacille – Gram-négatif
Mar-2015 42
Antibiothérapie semi-dirigée
pH urines Bâtonnets
Coques
ACIDE
E. coli
Streptococcus
BASIQUE
Proteus
Staphylococcus
Mar-2015 43
Gram positif
• Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et
streptocoques (enterocoques)
• Antibiothérapie de première intention sur la base
des sensibilités décrites (épidémiologie)
Mar-2015 44
Gram positif
CYSTITES
Pathogènes
Staphylococcus
Streptococcus
Enterococcus*
Chien
(%)
12-16
Chat
(%)
13-18
Antibiotiques
Amoxicilline
Amoxicilline-clavulanique
Cefalexine, Cefovecine
Nitrofurantoïne
Triméthoprime-sulfamide
* Résistants à Cefalexine, Cefovecine (Ceftiofur)
Mar-2015 45
Gram négatif
• Probabilité de succès plus incertaine car:
– Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E.
coli, Klebsiella, Enterobacter
– Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas,
Mycoplasmes
• Intérêt à l’identification du pathogène
Mar-2015 46
Pathogènes minoritaires
Pathogènes
Chien
(%)
Chat
(%)
Antibiotiques
5
0-20
11
0-20
Mycoplasma
4
1
Fluoroquinolones
Tétracycline
Gentamicine
Fluoroquinolones
Tétracycline
Pasteurella
?
2
Pseudomonas
aeruginosa
Ampicilline
Fluoroquinolones
Mar-2015 47
Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée
CYSTITES
• Amoxicilline (-acide clavulanique) ou Triméthoprimesulfamide
– Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas
• Fluoroquinolones
– Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma
PYELONEPHRITES
• Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones
• Céphalosporines
– Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE
• Aminoglycosides
– Ne pas négliger !! La toxicité rénale peut être contrôlée
Mar-2015 48
Antibiothérapie des ITU
empirique
probabiliste
semi-dirigée
dirigée
Informations a posteriori
Informations a priori
Nature de l’agent étiologique
Epidémiologie
coloration de Gram
Identification
Sensibilité de l’agent étiologique
Epidémiologie
Antibiogramme
Mar-2015 49
Antibiothérapie dirigée
– La nature du pathogène est connue
– Sa sensibilité est connue
• Antibiogramme
• CMI
Mar-2015 50
Pseudomonas aeruginosa
Fluoroquinolones
• Pharmacocinétique
– Molécules amphotères et liposolubles
– Volumes de distribution larges
– Bonne pénétration prostate et abcès
– Activité diminuée par un pH urinaire acide
Mar-2015 51
Pseudomonas aeruginosa
Gentamicine – Aminoglycosides
• Pharmacocinétique
– Molécules très polaires
– Activité diminuée par un pH urinaire acide
– Faible volume de distribution
– Pas de pénétration dans prostate
– Pas de voie orale
• Problématique de la toxicité rénale ?
– Probablement surestimée : peut être contrôlée
Mar-2015 52
Valeur prédictive de
l’antibiogramme pour les ITUs
Mar-2015 53
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Les valeurs critiques correspondent à des concentrations
plasmatiques et non urinaires
• Si résultat est Sensible : pas de difficulté
• Si résultat est Résistant :
– Quelles sont les concentrations pertinentes ?
– Urinaires : Antibiogramme peu prédictif ex.: Cystites
– Plasmatiques : Antibiogramme prédictif ex.: Pyelonephrites
• Notion de classe intermédiaire pour l’antibiogramme
– prend en compte les situation ou les concentrations dans la
biophase sont supérieures à celles du plasma
Mar-2015 54
voie
Intervalle
(h)
Concentration
urine (µg/mL)
CMI coli (S - R)
22
PO
8
309 (4 - 16)
Amox
11
PO
8
202 (4 - 16)
Chloram
33
PO
8
124 (8 - 16)
Nitrofurantoïne
4.4
PO
8
100 (25 - )
AB
Dose
mg/kg
Ampi
TMP-Sulfa
13
PO
8
26/79
(4/64 - 8/256)
Genta
2
SC
8
107 (2 - 4)
Cefalexine
8
PO
8
225 (8 - 32)
Enroflox
2.5
PO
12
40 (0.5/1 - 2)
Tétracycline
18
PO
8
138 (4 - 8)
Mar-2015 55
Concentrations urinaires & efficacité
de la Tétracycline et de la Céfalexine
• La Tétracycline peut être efficace sur un
Pseudomonas déclaré résistant
• La Céfalexine peut être efficace sur une
klebsiella déclarée résistante
Mar-2015 56
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Essai clinique
(Eudy; ww Correlation between
sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in
urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522)
• 545 patients
Résultat
antibiogramme
%
guérison
Sensible
66
Résistant
60
Mar-2015 57
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Antibiothérapie empirique chez 156
patients
• Guérison clinique
– 89% si E coli est sensible à l’AB utilisé
– 61% si E coli résistant à au moins un des AB
utilisés en empirique
– Différence significative
• Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30
Mar-2015 58
Lorsque la CMI est connue
• AB donnant une concentration urinaire égale à 4 fois la
CMI
• Garantie d’une efficacité minimale de 90%
• Sous réserve que les concentrations urinaires soient
représentatives de celles de la biophase
Mar-2015 59
Les schémas posologiques
Mar-2015 60
Les critères PK/PD
• AB Temps-dépendant
• T>CMI
• Beta-lactamines
Concentrations
Cmax
• AB Concentration-dépendant
• Cmax/CMI, AUC/CMI
• Fluoroquinolones
• Aminoglycosides
AUC
CMI
T>CMI
Temps
Mar-2015 61
Schémas posologiques : selon les
critères PK/PD
• Antibiotiques temps-dépendants
– Accroître T>CMI
– Beta-lactamines à temps de demi-vie courts
– Dose journalière fractionnée : pb observance
du propriétaire
– Formulations longue-action
– Beta-lactamine à temps de demi-vie long : la
céfovecine
Mar-2015 62
concentrations
Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2
courts ou longs
Avantage aux temps de
demi-vie longs
Avantage aux temps de
demi-vie courts
Temps<CMI
CMI
Temps>CMI
Temps
Mar-2015 63
Schémas posologiques : selon les
critères PK/PD
• Antibiotiques concentration-dépendants
– Accroître Cmax/CMI ou AUC/CMI
– Aminoglycosides, Fluoroquinolones
– Dose journalière en 1 prise
Mar-2015 64
Voie et rythme d’administration
• Voie orale car traitements à domicile
– Les aminoglycosides ne sont pas absorbés par
voie orale
• Rythme d’administrations
– Dose journalière en une fois pour AB conc.-dpdt
– Dose journalière fractionnée pour AB temps.-dpdt
Mar-2015 65
Durée de l’antibiothérapie
• ABSENCE d’essais cliniques validant des durées
optimales
– Durée corrélée positivement avec apparition de résistances
• ITU basse non compliquée
– 7-10 jours
• ITU haute et/ou compliquée
–
Durées revues à la
baisse en médecine
humaine
Prostatite, pyelonéphrite, urolithiase ...
– 3 à 6 semaines
• Surveillance du traitement : urocultures (ITU hautes /
compliquées)
– 4-7 jours après début traitement : urines stériles ou échec
– 4-7 jours après arrêt traitement : guérison, rechute, ré-infection
Mar-2015 66
Durée de l’antibiothérapie

Impact de la durée du traitement sur le
succès clinique
Attention : ce ne sont pas des ITUs mais les résultats ont
une portée générale



AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours
3 jours de traitement = 10 jours de traitement
Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290
RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR
DECISION
RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :
Injectable / Voie orale
Sortie d’hospitalisation
Mar-2015 67
Thérapeutiques adjuvantes
• Augmenter la diurèse
– Inefficace pour les biophases tissulaires
– Dilution des urines
• Réduction de la concentration en AB
• Réduction du pouvoir antibactérien de l’urine
• pH des urines
– Pas d’évidence de l’intérêt de modifier le pH
urinaire
Mar-2015 68
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