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28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27

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Utilité de l’analyse des diagnostics
associés significatifs (DAS) en
pharmaco-épidémiologie : exemple
des entéropathies liées à l’olmesartan
Alain Weill 1, Myriam Mezzarobba 1, Mickael Basson 1,
Philippe Ricordeau 1, François Alla 2, Franck Carbonnel
3
1.
Caisse nationale de l’assurance maladie – Direction de la stratégie, des études et des statistiques, Paris,
France
2.
Caisse nationale de l’assurance maladie – Direction générale, Paris , France
3.
Service de Gastroentérologie -CHU de Bicêtre - APHP et Université Paris Sud, le Kremlin-Bicêtre, France
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1
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs salariés de la Caisse nationale de
l’assurance maladie n’ont pas de liens d’intérêt
avec l’industrie pharmaceutique ; FC ne déclare
pas de conflit d’intérêt potentiel en lien avec
cette étude.
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2
Contexte / 1
22 juin 2012
28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015
3
Contexte / 1
22 juin 2012
27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel
(APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts
« trois malades avec une entéropathie
très sévère associée à l’olmésartan »
28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015
4
Contexte / 1
22 juin 2012
27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel
(APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts
« trois malades avec une entéropathie
très sévère associée à l’olmésartan »
5 juillet 2013
28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015
5
Contexte / 1
22 juin 2012
27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel
(APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts
« trois malades avec une entéropathie
très sévère associée à l’olmésartan »
12 juillet 2013
5 juillet 2013
28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015
6
Contexte / 2
Case report de Rubio-tapia et al.
22 cas d’entéropathies sévères associées à l’olmesartan
• Diarrhée +++ (en moyenne 3 ans après le début du traitement)
• Perte de poids (médiane 18 kgs) ; nausées, vomissements (68%)
• Déshydratation sévère (64%) ; ins rénale aigue (28%) ; nutrition
parentérale (28%) ; troubles électrolytiques hypoK+(55%)
Le phénomène du
• Biopsie intestinale : atrophie villositaire totale ou partielle yoyo
analogue à des formes sévères de maladie cœliaque
• dosage des anticorps IgA anti-transglutaminase négatif
• Pas de réponse au régime sans gluten
• Réponse après l’arrêt de l’olmesartan (+12 Kgs)
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7
Méthode de l’étude principale (SNIIRAM /PMSI)
Pas de code CIM 10 d’ «entéropathie sous olmésartan»
Événement d’intérêt étudié : hospitalisation avec DP codées
en K90 : malabsorption intestinale (et en K90.0 : maladie cœliaque)
Modèle de Poisson ajusté sur l’âge et le sexe
Modèle général, sans prise en compte de la durée d’exposition
3 modèles différents selon la durée d’exposition au traitement :
-moins d’un an
-entre 1 et 2 ans
-plus de 2 ans
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8
Diagramme d’inclusion
4 552 130 personnes ayant
commencé un traitement par IEC
ou sartan (dont olmésartan) entre
2007 et 2012
Exclusion des personnes ayant eu un DP en K90 dans l’année
précédant la date index
N = 154
Exclusion des personnes ayant eu au moins un remboursement
de recherche d’anticorps de la maladie cœliaque dans l’année
précédant la date index
N = 4 611
Exclusion des personnes ayant eu au moins un remboursement
d’aliment sans gluten dans l’année précédant la date index
N = 685
4 546 680 personnes en
instauration de traitement entre
2007 et 2012 incluses dans l’étude
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9
Description de la population et résultats :
nombre d’événements (DP K90)

4 546 680 patients
 9 010 303 PA
 218 événements (hospitalisation avec DP en K90)
IEC
OLM
SAR
Nombre de PA
3 646 311
860 894
4 503 098
Femmes (%)
(45,6%)
(53,9%)
(55,6%)
63,9
61,3
62,3
Nombre d’événements
87
48
83
Taux d’incidence brut (pour 100 000 PA)
2,4
5,6
1,8
Âge moyen à la première délivrance du traitement
Risque relatif ajusté
1
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2,3 [1,6-3,2] 0,75 [0,55-1,01]
10
Risque relatif de malabsorption en fonction du
traitement (hopitalisation DP en K 90)
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11
Risques relatifs bruts et ajustés selon la durée de
l’exposition (DP K90, référence : IEC)
Risques relatifs ajustés
RR
95% CI
p
Durée du traitement <1 an
Olmésartan
0,68
[0,35-1,33]
0,26
Autres sartans
0,54
[0,36-0,82]
0,004
Olmésartan
3,35
[1,68-6,68]
0,0006
Autres sartans
0,99
[0,53-1,84]
0,97
Olmésartan
10,27
[4,86-21,71]
<0,0001
Autres sartans
1,65
[0,79-3,46]
0,19
Durée du traitement 1-2 ans
Durée du traitement >2 ans
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Méthode de l’étude secondaire (SNIIRAM /PMSI)
Les entéropathies des patients sous OLM sont-elles différentes de
celles des patients sous autres sartans ?
• Sélection des 48 patients traités par olmesartan et des 83 par un
autre sartan, hospitalisés au moins une fois pour malabsorption
intestinale entre 2007 et 2012.
• Comparaison les diagnostics associés (DAS) des hospitalisations
durant les 24 mois encadrant la première hospitalisation pour
une malabsorption intestinale.
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13
Comparaison des patients ayant eu une
hospitalisation pour malabsorption (groupe
olmesartan vs autre sartan)
Autres sartans
N=83
65,5
p-value
Moins de 50 ans 7 (14,6 %)
Entre 50 et 70 ans 19 (39,6 %)
70 ans et plus 22 (45,8 %)
15 (18,1 %)
32 (38,5 %)
36 (43,4 %)
0,874
4 (8,3 %)
1 (2,1 %)
5 (10,4 %)
4,2
3,5
36,5
23,0
10 (12,0 %)
6 (7,2 %)
2 (2,4 %)
4,1
3,0
22,9
10,0
0,507
0,422
0,099
0,060
0,065
0,003
0,001
9 (18,8 %)
7 (8,4 %)
0,082
3,6
3,2
<0,05
Olmésartan
N=48
66,4
Âge moyen
Classes d'âge
0,773
Pathologies chroniques
Diabète
Maladie auto-immune
Cancer récent
Nombre moyen d'hospitalisations
Nombre médian d'hospitalisations
Nombre moyen de jours d'hospitalisation
Nombre médian de jours d'hospitalisation
Hospitalisation en unité de réanimation ou
de soins intensif (oui/non)
Nombre moyen de DAS par hospitalisation
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Comparaison des DAS des patients ayant eu une
hospitalisation pour malabsorption (groupe
olmesartan vs autre sartan)
OLM
SAR
diagnostic associé
N=48
N=83
E43 - Malnutrition protéino-énergétique grave, sans précision 25,0%
8,4%
E559 - Carence en vitamine D, sans précision
14,6%
4,8%
E86 - Hypovolémie
31,3%
7,2%
E872 - Acidose
10,4%
0,0%
E8760 - Hypokaliémie inférieure à 2,5 millimoles [mmol] par 10,4%
1,2%
E8768 - Hypokaliémies, autres et sans précision
31,3%
3,6%
K528 - Autres gastro-entérites et colites non infectieuses
14,6%
2,4%
K591 - Diarrhée fonctionnelle
22,9%
6,0%
N179 - Insuffisance rénale aiguë, sans précision
14,6%
1,2%
R104 - Douleurs abdominales, autres et non précisées
12,5%
2,4%
R11 - Nausées et vomissements
12,5%
4,8%
R392 - Urémie extrarénale
22,9%
2,4%
R53+0 - Altération [baisse] de l'état général
12,5%
7,2%
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DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
DS ; p<0,05
15
discussion
DP : Devant une pathologie inconnue et non diagnostiquée le plus
souvent la recherche d’hospitalisation pour entéropathie sévère
codée DP en K900 [maladie cœliaque = erreur diagnostic] (ou K90)
permettait de retrouver l’association entre entéropathie sévère et
olmesartan
Recherche du code utilisé et non du code qui devrait être utilisé !
Risque absolu très faible (excès de risque de 3 pour 100 000
personnes années….) … mais une pathologie sévère et évitable.
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16
discussion
DAS : Il existait un corpus de DAS significativement plus
fréquents chez les patients hospitalisés sous olmesartan vs
autres sartans (= tableau des case report) ..
Ces données sur l’entéropathie induite par l’omesartan
existaient plus d’une année avant la publication de la mayo
clinic et plus de deux années avant l’alerte FDA….
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17
discussion
Que fait le big data ?
Que fait le big data ?
Toutes
les informations
existait
Peut-on espérer
un jour détecter
plus tôt dans
ce typele
de signal ?
(Toutes
les informations existaient dans le SNIIRAM/PMSI)
SIIRAM/PMSI
Une codification au printemps 2011 DP K904 et DAS Y525 !
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18
Conclusion



Les DAS qui ont parfois une mauvaise réputation
épidémiologique peuvent aider à confirmer des signaux.
Il est parfois utile de rechercher des diagnostics avec des
codes erronés
Le SNIIRAM/PMSI est en capacité d’objectiver des effets
indésirables médicamenteux très rares (< 5 pour 100 000
PA)
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19
Je vous remercie de votre attention
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