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Allergies alimentaires

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Allergies alimentaires
DCEM3 – Module Immunopathologie
2015-2016
erwan.dumontet@chu-rennes.fr
Les réactions immunologiques
NATURE
DE
L’ANTIGENE
TYPE
DE REACTION
NON SOI
Infectieux
intra ou extracellulaire
Antiinfectieuse
Allogénique
Rejet greffe
SOI
Substance étrangère
inoffensive
Hypersensibilité
(allergie / intolérance)
Soi modifié
Soi reconnu
comme
étranger
Anti-tumorale
Auto-immunité
Hypersensibilité : réponse anormale et excessive face
substance étrangère inoffensive
Les réactions d’hypersensibilité
Définitions
Hypersensibilité
Non liée à une
reconnaissance
spécifique par le
système immunitaire
(TLRs)
Liée à une
reconnaissance
spécifique par le
système immunitaire
Allergie
IgE dépendant
Antigène de
l’environnement
= ALLERGENE
Non IgE
dépendant
Intolérance
Atopie: ensemble de
symptômes associés à une
prédisposition à produire
de fortes quantités d’IgE
L’allergène
– Antigène induisant une réponse allergique
– Le plus souvent individus génétiquement
prédisposés
– Environnement propice
– Protéines des pollens, lait, fruits,
médicaments…
– Allergène majeur et mineur :
(structure reconnue par IgE présentes chez + ou – de 50%
des patients allergiques)
Physiopathologie de
l’hypersensibilité de type I
Les réactions d’hypersensibilité
Classification de Gell et Coombs
Type
Médiateurs
I
Hypersensibilité immédiate (symptômes d’apparition rapide)
IgE dépendante : IgE fixées sur basophiles et mastocytes
II
Cytotoxicité déclenchée par la fixation d’un Ac
IgG et/ou complément
III
Hypersensibilité semi-retardée
Dépendant des complexes immuns Ag/Ac formées en excès
=> lésions au site de leur formation ou après dépôts dans les parois
vasculaires
IV
Hypersensibilité retardée
Action médiée par les lymphocytes T et cytokines
Réaction retardée (> 12h)
L’hypersensibilité immédiate:
Phase de sensibilisation
Quand ?
In utero
Petite enfance +++
*
3 étapes :
1. Pst par une DC à un LT CD4
2. Différenciation Th2 : Σ IL4, IL5, IL13
3. ↗ Σ IgE par les LB
 Une sensibilisation est nécessaire mais pas suffisante !
Commutation isotypique (switch de classe)
Agents de la sensibilisation et de la
phase précoce : Les IgE
– Taux sérique normal : ≤ 200 UI/mL (adulte)
– Demi-vie :
– IgE sériques : 2,5 jours
– IgE fixées sur les cellules : 3 à 4 semaines
– Fixation +++ aux Basophiles et Mastocytes
– Pas de passage placentaire, neutralisation,
opsonisation, activation complément ou NK
– Fonctions physiologiques :
– Défense antiparasitaire (helminthes)
Les récepteurs aux IgE
FceRI
• Forte affinité
• Mastocytes tissulaires et basophiles sanguins
• Eosinophiles
FceRII (CD23)
• Faible affinité
• Eosinophiles, cellules de Langerhans,
macrophages et lymphocytes B
Phase effectrice : une réaction en 2 étapes
Activation des mastocytes / basophiles => 2 types de
médiateurs
• Vasoactifs : responsables des phénomènes
immédiats (min)
• Chimiotactiques : recrutement éosinophiles,
macrophages, plaquettes, neutrophiles, réaction
tardive (2 à 4h) se poursuivant plusieurs heures
1. Mastocytes, Basophiles : rôle initiateur
2. Eosinophiles et autres : pérennisation
L’hypersensibilité immédiate:
Phase effectrice immédiate
Polynucléaire
Basophile
Conséquences fonctionnelles de
l’activation du FceRI
Pontage de 2 IgE par l ’antigène
modifications membranaires
PENETRATION INTRA CELLULAIRE DE CALCIUM
Dégranulation
Activation des P lipides Mb
Libération de médiateurs chimiques dépendant :
- de la membrane (néoformés)
- du granule
(préformés)
- de cytokines
3 actions : Vasoactive
Chimiotactique
Cytotoxique
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine
- Médiateur majeur de l’allergie
- Σ par décarboxylation de l’histidine
- 1/2 vie < 10 min
. perméabilité vasculaire
. contraction des muscles lisses
. modulation cytokines infl. : IL-1, IL-6, TNF
- Effet dépend du tissu de synthèse et des
récepteurs locaux
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine
Source
Mastocytes
Estomac
Neurones
Histaminergiques
(hypothamamus)
Rc
Site
Effets
H1
Muscle lisse
Bronchoconstriction
Contraction digestives
H1
Endothélium
Vasodilatation
↗ perméabilité
H1
Terminaison sensitives
Douleur
Démangeaison
H2
Muscle lisse vasculaires
Vasodilatation
(Haute dose)
H4
Eosinophiles
Chimiotaxisme
H2
Cellules pariétales
Sécrétion HCL
H1
H2
Post synaptique
(tous neurones)
Eveil
↘ appétit
H3
Présynaptique
neurones hista.
↘ libération histamine
Modulation neurotrans.
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine : anti-histaminique
Anticholinergique Sédation
Autre
1ère génération
Carbinoxamine
+++
Modérée
-
Diphenhydramine
+++
Marquée Anti mal des transport
Dimenhydrinate
+++
Marquée Anti mal des transport
Cyclizine
-
Faible
Chlorpheniramine
+
Faible
-
Promethazine
+++
Marquée
Antiémétique
Antagoniste α adrénergique
Anti mal des transport
2nd génération
Fexofenadine
-
-
-
Loratadine
-
-
Effet long durée
Cetirizine
-
-
Stabilisateur des Mastocytes
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
2 - Les protéoglycanes
- Principal constituant : héparine liée à l’histamine
3 - Enzymes
- Tryptase : sérine protéase couplée à l’héparine
- 1/2 vie : 1 à 2 heures
- Induit IL8 par cellules endothéliales
4 - Facteurs chimiotactiques
- Pour l’éosinophile (ECP) ou le PN
Médiateurs néoformés
. Synthèse retardée par rapport à l’histamine (3 à 6h)
. Dérivant des phospholipides membranaires (action PLA2)
. Produits également par d’autres types cellulaires :
- macrophages, éosinophiles, neutrophiles, plaquettes
 endothélium vasculaire
NATURE DES MEDIATEURS NEO FORMES
. PAF-acether (Platelet Activating Factor)
. Métabolites de l’acide arachidonique (eïcosanoïdes)
. Cytokines
Médiateurs néoformés
1 – PAF acéther
. Dégranulation des plaquettes et libération de sérotonine
. Activation de la Σ des dérivés de l’acides arachidonique
(macrophages et PNN)
. Contraction des muscles lisses
. Chimiotactisme des PNN et augmentation adhérence
 Action brève : catalysé en lyso-PAF (inactif)
Médiateurs néoformés
2 – Métabolites de l’acide Arachidonique
. Acide arachidonique dérivé des phospholipides membranaires : action des
phospholipase A2 ou C
lipo oxygenase
Oxydation selon deux voies
cyclo oxygenase
. Cyclo oxygénase
Prostaglandines (PGD2 +++ mastocytes, basophiles)
. Contraction des muscles lisses
. ↗ perméabilité capillaire
Thromboxane A2
. Broncho constricteur
. Activation des plaquettes
. Lipooxygénase
Leucotriènes (LT)
. Chimiotactisme,
. Contraction des muscles lisses
. ↗ perméabilité capillaire
PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
PLA2
PLA2
Lyso PAF
Acyl
Transferase
PLA2 ou PLC
Lipomoduline
(glucocorticoides)
5-CO
PAF
PAF
acetyl-hydrolase
Inhibiteurs
de 5-LO
Acide arachinodique
Aspirine
AINS
5-LO
TxA2
PGG2
TxB2
PGH2 6 keto-PGE1
LTA4
PGI2
Lyso PAF
Acyl Analogue
PGD2
PGE2
PGF2
LTA4 hydrolase
LTC4 synthétase
LTB4
LTC4
 GT
LTD4
Dp
LTE4
Médiateurs néoformés
3 – Les cytokines
Synthèse retardée (> 6h)
Rôle essentiel dans la phase tardive de l ’hypersensibilité IgE
IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, TNF
IL-3 et IL-4  facteurs de croissance autocrine du mastocyte
IL-4  recrutement LT sur site, différentiation Th2
IL-5  stimulation des éosinophiles
TNF  activation des PNN et des monocytes, ↗ adhérence
 Synthèse inhibée par les corticoïdes
L’hypersensibilité immédiate:
Phase effectrice tardive
Polynucléaire Eosinophile
Les cellules de la phase effectrice tardive
Les polynucléaires éosinophiles
– 2 signaux principaux : IL5  facteur de croissance
Eotaxine  Chimiokine liant CCR3
– Recrutement autre : PAF-acether, LTB4
– Activation par les IgE fixées à leurs récepteurs (FceRII et FceRI)
– Libération de médiateurs :
• Contenus dans les granules : MBP (protéine basique
majeure), EGP (protéine cationique), EPO (péroxydase),
EDN (neurotoxine)
• Cytokines : IL3, IL4, IL5…
• Médiateurs lipidiques : PAF-acether, leukotriènes
Les cellules de la phase effectrice tardive
Les polynucléaires éosinophiles
Exemple de pathologie allergique médiée par
les polynucléaire éosinophiles
Les désordres gastro-intestinaux à Eosinophiles
Définition : Pathologie du tube digestif caractérisée par un
inflammation du tractus gastro-intestinal riche en éosinophile en
absence de cause reconnue.
Incidence possible : 1/5.000 chez l’enfant
Exemple de pathologie allergique médiée par
les polynucléaire éosinophiles
Le cas de la colite à éosinophiles
Maladie non médiée par les IgE, pos médiée lymphocytes T
Probablement protéino-induit :
•
Lait de vache
•
Protéines de soja
MAIS fréquence ↗ Allaitement exclusif ou Hydrolysat PLV
Signes évocateurs: Eosinophilie sanguine
Sang dans les selles
Diagnostic : Histologique avec ↗du nombre d’éosinophiles,
dégranulation tissulaire et localisation aberrantes
Thérapies innovantes
Omalizumab (Xolair®)
Ac monoclonale humanisé de nature IgG1 anti-IgE
Indication :
 asthme IgE médié
Posologie à adapter :
• Taux IgE
• Poids du patient
Thérapies innovantes
Mepolizumab
Ac monoclonale humanisé anti-IL5
En essai de phase III
Traitement :
Asthme sévère à Eosinophile
Dermatite Atopique
Sd hypereosinophilie (HES)
Churg-Strauss
(=Granulomatose Eosinophile avec polyangéite)
Thérapies innovantes
Evolution épidémiologique :
La théorie de l’hygiène
Une augmentation des cas d’allergies
Allergie et théorie de l’hygiène
Allergie et théorie de l’hygiène
L’hypothèse du déséquilibre de la balance Th1/Th2
+
+
+
Allergie et théorie de l’hygiène
L’hypothèse du déséquilibre de la balance Th1/Th2
-
-
+
+
-
+
Allergie et théorie de l’hygiène
L’hypothèse du défaut de contre régulation
Allergie et théorie de l’hygiène
L’hypothèse du défaut de contre régulation
Allergie et théorie de l’hygiène
L’hypothèse du défaut de contre régulation
Le diagnostic biologique de
l’allergie
Le dosage des IgE Totales
Peu d’intérêt
Permet de repéré un patient atopique
Valeurs normales  Adulte : 100-150 UI/mL (1UI = 2,4ng)
 Plus basses chez l’enfant
IgE en UI/mL
6 mois
1 an
2 ans
4 ans
6 ans
10 ans
10
20
40
80
100
150
ATTENTION :
20 % des patients > 150 UI/mL sans allergie et vice versa
Le dosage des IgE Totales
Autres causes d’augmentation des IgE
–
–
–
–
–
–
–
Parasitoses
Déficit immunitaire (déficit en STAT 3)
Sarcoïdose
Lymphomes
Virus : EBV, CMV
Champignons : Aspergillose
Myélome à IgE (très rare)
Le dosage des IgE Spécifiques
Dérivent des anciennes techniques RAST
3 étapes simples :
•Fixation de l’allergène à un support
•Incubation avec le serum du patient
•Révélation par une anti-IgE marquée
> de 500 Ag dispo.
Pas de technique de référence, Pas d’étalon international
Limite de détection 0.1 kU/L
ATTENTION :
Deux résultats obtenus avec des techniques différentes ne sont
pas comparables.
Le dosage des IgE Spécifiques
Les techniques RAST : RadioAllergoSorbant Test
Plus utilisée en routine
Remplacée par le dosage des IgE spécifiques
Le dosage des IgE Spécifiques
Test uni-antigène ou Mélanges
Trophatopes enfants :
– Fx 5 : Bl. oeuf, Lait de Vache, Poisson, Arachide,
Soja , Blé (81.5 %)
– Fx 24 : Noisettes, Crevette, Kiwi, Banane (8%)
– Fx 23 : Porc, Bœuf, Poulet, Dinde (1.7%)
– Etc…
Trophatope Adulte
Lait, Arachide, Blanc œuf, Moutarde
– Poisson, noisette, Soja, blé
– Ail, Levure de bière, Graines de sésames, Céleri
La codification des allergènes
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
c pour médicaments,
d pour acariens,
e pour animaux,
f pour aliments,
g pour graminées,
h pour poussière de maison
i pour insectes,
k pour professionnels,
m pour moisissures,
o pour divers,
p pour parasites,
t pour arbres,
w pour herbacées
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
c1 pénicilline
d1 d. pteronyssinus
e1 chat
f13 arachide
g3 dactyle
i1 abeille
k82 Latex
m3 aspergilllus
o1 coton
p1 ascaris
t3 bouleau
w1 ambroisie
Le dosage des IgE Spécifiques
Arachide : Test de provocation Pos vs IgE Spé
Le dosage des IgE Spécifiques
Des courbes différentes selon l’allergène incriminé
Le dosage des IgE Spécifiques
Notion d’allergie moléculaire
Similitudes Ag surprenantes entre des agents de nature très ≠
Responsable d’allergies « croisées » : allergènes inhalés/absorbé
Expliqué par une similitude moléculaire des épitopes incriminés
 les panallergènes
Exemples :
–
–
–
–
–
Bouleau et Pomme
Graminées et Céleri / Coriandre / Persil
Latex et Kiwi / Banane / Noix / Châtaigne / Avocat
Acariens et Mollusques
Blattes et Crustacés
Le dosage des IgE Spécifiques
Notion d’allergie moléculaire
Avantages :
Interprétation selon le type protéique
Améliore évaluation risque clinique
Améliore évaluation réactions croisées
Améliore l’immunothérapie
Le dosage des IgE Spécifiques
Notion d’allergie moléculaire : famille de protéine
Classe
Effet
Effet
Chaleur Digestion
Clinique
Protéine de stockage
Stable
Résistant
Allergies sévères
Croisées larges
Lipid Transfert Protein
(LTP)
Stable
Résistant
Allergies sévères
Réactions fruits cuits
PR-10
Labile
-
Sd Oro-bucal
Profilines
Labile
-
Forte réactions croisées
Rare signes cliniques
Tropomyosines
-
-
Croisé : Crustacés, acariens, blattes
Parvalbumines
Stable
Résistant
Albumines sériques
Labile
-
Réactivité croisée
Réaction aux aliments cuits
Réactivité croisées
Le dosage des IgE Spécifiques
Notion d’allergie moléculaire : par l’exemple
Arachide (f13)
rAra h1 rAra h2 rAra h3
+ rAra h8
+
rAra h9
Protéines de stockages
LTP
Associés à des réactions sévères
Stable à la chaleur et à la digestion
Réaction locale et sévères
Stable à la chaleur et à la digestion
Réaction croisé pêche
PR-10
Associée à des réaction locales
Détruite par chaleur et digestion
Réaction croisé pollens de bouleau
Le futur de l’allergologie moléculaire ?
La puce ISAC
Règles pour gérer la prescription en allergologie
Code
1200
1201
1202
1203
Libellé
IgE totales sériques
Confirmation de diagnostic et suivi de polysensibilisations,
parasitoses, urticaire chronique, dermatite atopique,
aspergillose broncho-pulmonaire, syndrome de Wiskottaldrich, syndrome de Job-Buckley.
Ne sont pas autorisées en dépistage
Dépistage allergie respiratoire, test unitaire vis à vis
d’allergènes mélangés sans identification individuelle
Dépistage allergie alimentaire, test unitaire vis à vis
d’allergènes mélangés sans identification individuelle
IgE spécifiques, identifications multiples non quantitative,
test unitaire vis à vis d’allergènes multiples séparés, sur un
même support
1204
IgE spécifiques pneumallergènes, identification unitaire
quantitative, allergènes nommément prescrits
1205
IgE spécifiques trophallergènes, identification unitaire
quantitative, allergènes nommément prescrits
0966
IgE spécifiques latex
0967
0968
IgE spécifiques Venins d’hyménoptères
IgE spécifiques Médicaments : pénicillines, amoxicilline,
ampicilline, et curarisants (myorelaxants)
Cotation
Non cumulable avec



Tests dépistage 1201 / 1202
IgE spécifiques multiallergènes 1203
IgE spécifiques pneumallergènes et
trophallergènes 1204, 1205
B51 (13,77 €)
1 seule cotation



B51 chaque test
3 cotations maximum



B80 (21,6 €)
1 seule cotation



IgE totales 1200
IgE spécifiques multiallergènes 1203
IgE spécifiques pneumallergènes et
trophallergènes 1204, 1205
IgE totales 1200
IgE spécifiques multiallergènes 1203
IgE spécifiques pneumallergènes et
trophallergènes 1204, 1205
IgE totales 1200
Tests dépistage 1201 / 1202
IgE spécifiques pneumallergènes et
trophallergènes 1204, 1205
IgE totales 1200
Tests dépistage 1201 / 1202
IgE spécifiques multiallergènes 1203
IgE totales 1200
Tests dépistage 1201 / 1202
IgE spécifiques multiallergènes 1203
B40 (10,8 €)
B51 chaque test
5 cotations maximum
B51 chaque test
5 cotations maximum






B51
1 seule cotation
/
B51 chaque test
5 cotations maximum
/
B51 chaque test
5 cotations maximum
/
Qu’autorise la nomenclature ?
Etape de dépistage :
Exemples
1 mélange de pneumallergènes
+
3 mélanges d’aliments
Phadiatop / Phadiatop Nourrisson
Etape d’identification :
1 mélange d’allergènes
simultanés
ou
5 pneumallergènes
+ 5 aliments
+ 5 venins
+ 5 médicaments
+ 1 latex
Trophatop Enfant ou adulte
CLA (DHS CLA, MAST CLA)
IgE spécifiques unitaires (chat,
arachide, rBet v 1…)
La démarche diagnostico-biologique
1. Tout doit débuter par la clinique :
– Anamnèse quasi-policière
– Test cutanés
2. Biologie : EN SECONDE INTENTION +++
– IgE totale : peu d’intérêt
– IgE Spécifique : max 5 par catégorie (Pneumo/Tropho allergène)
Mélanges
IgE spécifique unitaire
Recombinants
Le diagnostic biologique du choc
anaphylactique
Les dosages utiles pour le choc anaphylactique
15 à 60 min
2 heures
>24 heures
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