close

Se connecter

Se connecter avec OpenID

biosimilaire Rhumato Pr T. Pham

IntégréTéléchargement
Impact thérapeutique des biosimilaires
de l’infliximab
Point de vue du Rhumatologue
Pr Thao PHAM
Marseille
Comparaison du développement des traitements
Procédé de
fabrication
CHIMIQUE ou BIO.
BIOLOGIQUE
CHIMIQUE
Durée de
développement
~ 8 à 10 ans
~ 5 à 6 ans
~ 1 à 3 ans
Coût de
développement
600 à 800 M€
200 à 300 M€
1 à 3 M€
Pharmacodynamie (PD)
Pharmacodynamie (PD)
Test in vitro & in vivo
Dossier
pré-clinique
Dossier clinique
Toxicologie
Test in vitro & in vivo
Toxicologie
Plusieurs études, dont les
études de dose répétée et
de tolérance locale
Plusieurs études, dont les
études de dose répétée et
de tolérance locale
Phase I : PK et PD
Phase I : PK et PD
Phase II : Dose-réponse
PAS
Pas de
de PHASE
Phase II
Phase III : Efficacité et
Phase III : Efficacité et
Tolérance
Tolérance
Dossier bibliographique
Etude Biodisponibilité
et dossier bibliographique
clinique
Qu’en est-il de la pharmacocinétique
du princeps et du biosimilaire de
l’infliximab?
Etude PLANETAS
• Etude de phase I randomisée en double insu et à groupes parallèles,
internationale, multicentrique
• Objectif : démonstration de l’équivalence en termes de profil
pharmacocinétique et pharmacodynamique d’Inflectra et Remicade chez
des patients atteints de SA
• Schéma de l’étude
Phase I
(S0-S54)
Randomisation
(n = 250 SA)
Phase II
(S54-S102)
Inflectra
(5 mg/kg/6sem)
[n = 125]
Patients ayant fini
l’étude (n = 106)
Maintien
(Inflectra Inflectra)
[n = 88]
Patients ayant fini
l’étude (n = 81)
Remicade
(5 mg/kg/6sem)
[n = 125]
Patients ayant fini
l’étude (n = 104)
Switch
(Rémicade Inflectra)
[n = 86]
Patients ayant fini
l’étude (n = 77)
Critères principaux entre S22 et S30
Taux sérique max et
Aire sous la courbe
W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
Etude PLANETAS
Dose 5 (Semaine 22)
Rapport (%)
des
moyennes
géométriques
IC 90 % CI
du rapport
(%)
Paramètre
Traitement
N
Moyenne
géométrique
ASCτ
(μg*h/mL)
Inflectra™ (5 mg/kg)
Remicade® (5 mg/kg)
111
110
32.765,51
31.475,68
104,10
(93,93–115,36)
Cmax,ss
(μg/mL)
Inflectra™ (5 mg/kg)
Remicade® (5 mg/kg)
112
110
146,94
144,81
101,47
(94,57–108,86)
Intervalle pré-défini d'acceptation de la bioéquivalence : 80 %-125 %
Les profils de PK d'Inflectra™ et de Remicade®
sont équivalents en termes d’aire sous la courbe et de
concentration maximum W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
EtudePLANETAS
PLANETAS
L’étude
Evolution dans le temps des
concentrations moyennes
W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
EtudePLANETAS
PLANETAS
L’étude
Concentrations moyennes après les perfusions 1 à 6
(15 minutes avant, à la fin de la perfusion et 1h après)
W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
Qu’en est-il de l’efficacité
du princeps et du biosimilaire de
l’infliximab?
Etude PLANETRA
• Etude de phase III randomisée en double insu et à groupes parallèles,
internationale, multicentrique
• Objectif : démonstration de l'équivalence d'efficacité et de sécurité d'emploi
d’INFLECTRA par rapport au Remicade lors de la co-administration avec du
méthotrexate chez des patients atteints de PR active.
• Schéma de l’étude:
606 patients
avec PR
active
INFLECTRA 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis
toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30
MTX 12,5–25 mg/semaine
(N = 302)
Groupe maintenance
INFLECTRA 3 mg/kg (N = 158)
IFX 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8
semaines jusqu’à la semaine 30
MTX 12,5–25 mg/semaine
(N = 304)
Groupe switch
INFLECTRA 3 mg/kg (N = 144)
Phase d’attaque
Semaine 0
Phase d’extension en ouvert (48 semaines)
Phase de maintenance
Semaine 6
Semaine 54
Critère principal à S30
ACR20
Semaine 102
D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.
Etude PLANETRA
Critère principal :
% répondeurs ACR20 à S30
Inflectra
Remicade
D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.
Etude PLANETRA
Critère secondaire:
% répondeurs ACR à S30
Inflectra
Remicade
D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.
Etude PLANETRA
Critère secondaire:
Réponse DAS28
Inflectra
Remicade
D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.
Extension en ouvert de l’étude PLANETRA
606 patients
avec PR
active
INFLECTRA 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis
toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30
MTX 12,5–25 mg/semaine
(N = 302)
Groupe maintenance
INFLECTRA 3 mg/kg (N = 158)
IFX 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8
semaines jusqu’à la semaine 30
MTX 12,5–25 mg/semaine
(N = 304)
Groupe switch
INFLECTRA 3 mg/kg (N = 144)
Phase d’attaque
Semaine 0
Phase de maintenance
Semaine 6
Phase d’extension en ouvert (48 semaines)
Semaine 54
Semaine 102
• 302/455 patients qui avaient terminé la phase en double aveugle ont poursuivi
la phase en ouvert pour 48 semaines supplémentaires de traitement :
– 158 ont poursuivi leur traitement sous INFLECTRA (groupe maintenance)
– 144 traités initialement par l’infliximab de référence ont poursuivi leur traitement
sous INFLECTRA (groupe switch) pendant 1 an.
D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319
Extension en ouvert de l’étude PLANETRA
% Répondeurs ACR à S102
Groupe maintenance
Groupe switch
71.7% 71.8%
48.0% 51.4%
24.3% 26.1%
ACR20
ACR50
ACR70
L’efficacité du traitement par Inflectra a été maintenue après 48 semaines
complémentaires de traitement, que les patients soient traités initialement par
Inflectra ou par Remicade
D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319
Etude PLANETAS
Critère secondaire :
Réponse ASAS 20 à S30
Inflectra
70.5%
Remicade
72.4%
51.8%
ASAS20
47.4%
ASAS40
W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
La tolérance est-elle identique ?
Effets indésirables
PLANETRA
D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.
PLANETAS
W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12
Inflectra™ : Plan de Gestion de Risques Européen
L’AMM d’INFLECTRA s’accompagne comme tout biomédicament d’un
Plan de Gestion des Risques qui comprend :
• Plan de minimisation des risques:
– Surveillance post commercialisation toutes indications
– Plan Education Patients
• Plan en Rhumatologie:
– Etudes de suivi à long terme (PLANETRA et PLANETAS)
– Participation à des registres nationaux (BRSBR-RA - Angleterre et RABBIT Allemagne)
– 1 étude internationale observationnelle prospective de cohorte dans la PR
et SA (UE, Corée)
• Plan en Gastroentérologie:
– 1 étude internationale observationnelle prospective de cohorte dans la
Maladie de Crohn et la RCH (UE, Corée)
– 1 étude internationale randomisée, en double aveugle, groupes parallèles,
phase 3, dans la Maladie de Crohn (CT P13 3.4)
Qu’en est-il de l’immunogénicité ?
Les biomédicaments sont immunogènes
Agent Biologique
% patients ADAb +
Infliximab
12 – 44 %
Adalimumab
6 – 87 %
Etanercept
2–5%
Golimumab
2 – 6%
Certolizumab
5 – 18 %
Abatacept
1–3%
Tocilizumab
1–5%
Type d’ADAb
Immunogénicité des Ac monoclonaux
Zone de glycosylation des Ig
Biomedicament
ADAb
ADAb neutralisant
ADAb non-neutralisant
Dans les deux cas, formation de complexes ADAb-biomédicament qui
accélèrent la clairance du biomédicament
PLANETAS : Immunogénicité
• Sur la période de traitement de 54 semaines, une proportion
similaire de patients a développé des anticorps anti-infliximab (ADA)
dans les deux bras de traitement :
34,4 % (Inflectra™) vs. 32,0 % (Remicade®). De manière générale,
tous les anticorps se sont avérés être neutralisants (AcN)
40
32.9
28.8
30
23.5
19.7
20
10
7.8
19.6
23.0
Remicade®
(5 mg/kg)
N=122
10.6
0
Sem 14
Adapté d'après l'EPAR Inflectra EMA, juin 2013
Sem 30
Sem 54
InflectraTM
(5 mg/kg)
N=128
Sem 54 + 1
PLANETAS : Immunogénicité
 Réponse ASAS20 à S102 : groupe maintien : 80,7 % versus groupe switch : 76,9 %
 Réponse ASAS40 en fonction du statut AdAb, dans chaque groupe
Réponse ASAS40 (%)
100
100
Groupe maintien
80
62,9
61,5
66,1
60
Groupe switch
80
60
71,2
58,1
60,0
55,0
40
40
38,9
36,8
20
45,8
41,7
AdAb -
33,3
20
AdAb -
AdAb +
0
AdAb +
0
S54
Tolérance [n (%)]
Réaction à la perfusion
S78
S02
S54
S78
S102
Maintien (n = 90)
5 (5,6 %)
Switch (n = 84)
2 (2,4 %)
Infection
23 (25,6 %)
29 (34,5 %)
EI sévère
3 (3,3 %)
5 (6,0 %)
25,0 %
30,7 %
AdAb + à S102
Park et al. Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L15: 3326
PLANETRA : Immunogénicité
Population de sécurité d'immunogénicité (positifs pour les ADA)1
•
Globalement 168/302 patients (55,6 %) dans le bras Inflectra™ et 163/300 patients
(54,3 %) dans le bras Remicade présentaient une séroconversion jusqu'à la Semaine 54.
•
Aucune différence marquées dans la distribution des patients par catégorie d'anticorps
neutralisants n'a été observée entre les deux bras de traitement.
Point de détermination
Inflectra™
(N=302)
Remicade
(N=300)
Screening
2 (0,6 %)
3 (1,0 %)
Semaine 14
71 (23,5 %)
68 (22,7 %)
Semaine 30
123 (40,7%)
119 (39,7%)
Semaine 54
124 (41,0 %)
104 (34,7 %)
Source : Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013
• Estimation de l'immunogénicité globale pour Remicade® EPAR (2005) : 40 %2.
1. Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013
2. Remicade® EPAR consulté sur http://www.ema.europa.eu
PLANETRA : Immunogénicité
PLANETRA : Tolérance à long terme
Tolérance [n (%)]
Maintien (n = 159)
Switch (n = 143)
Réaction à la perfusion
10 (6,3 %)
4 (2,8 %)
Infection
50 (31,4 %)
47 (32,9%)
EI sévère
12 (7,5 %)
13 (9,1 %)
46,4 %
49,6 %
AdAb + à S102
D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319
Risque d’immunisation croisée
• Fragment Fab identique entre
les 2 biomédicaments
• La partie glycosylée variable
entre les biomédicaments
n’est pas immunogène
ADAb neutralisant
 Un patient ayant developpé
une allergie ou un échappement
secondaire à l’un des 2 produits
ne sera pas bon candidat à l’autre
Peut-on extrapoler ces données de
pharmacocinétique et d’efficacité à
d’autres indications ?
La voie d’enregistrement
prévoit
BIOSIMILAIRES
= EXTRAPOLATION
AUTORISEE
la notion d’extrapolation
Dossier clinique
d’enregistrement
sur l’indication
principale
Autres
indications
Voie CLASSIQUE
Voie BIOSIMILAIRE
Phase I
Phase I
Phase II
-
Phase III
Phase III
Phase II et/ou
Phase III ou IIIb
Extrapolation possible
sans étude clinique
si et seulement si le
mécanisme d’action est le
même que l’indication
d’enregistrement
Considérations cliniques
1. Efficacité
– Est-ce que la PR est le bon modèle pour permettre
extrapolation?
– Utilisation en combo avec MTX
– Maladie identifiée comme étant celle avec le taux
de réponse (ajusté) au placebo le plus bas
Lee H. AAPS J. 2014;16(1):22-6
Considérations cliniques
2. Mécanismes d’action
– EPO, insuline, hormone de croissance
Un seul site de fixation, une seule cible
moléculaire et un mécanisme d’action identifié
– Les anticorps monoclonaux ont des régions Fc et
Fab
Plusieurs activités biologiques, mécanisme
d’action pas toujours clairement identifié
Considérations cliniques
2. Mécanismes d’action
Feagan et al. Biologicals. 2014;42: 177-183
Considérations cliniques
3. Immunogénicité
• Polyarthrite rhumatoïde
– Utilisation avec MTX
• Spondylarthrite ankylosante
– Utilisation en monothérapie
– Incidence d’ADAb plus faible que celle observée
avec maladie de Crohn, RCH ou psoriasis
Feagan et al. Biologicals. 2014;42: 177-183
Considérations cliniques
4. Tolérance
• Recul limité
• Posologies
– Evaluation de 3 et 5 mg/kg/perfusion
– AMM du Rémicade jusqu’à 10 mg/kg
Considérations cliniques
5. Pharmacocinétique
Qu’en est-il de l’utilisation de
l’infliximab et qui décidera du choix ?
Utilisation de l’Infliximab en Rhumatologie
45.00%
40.00%
35.00%
30.00%
PR
SA
Rpso
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
1st Line
2nd Line
3rd Line
4th+ Line
Therapy Watch Q2 2014
Substitution ou Interchangeabilité?
• Substitution : changement d’un
biomédicament par un biosimilaire au
moment de l’instauration
• Interchangeabilité : changement d’un
biomédicament déjà instauré par un
biosimilaire
 l’avis du pharmacien
Inflectra™: Partenariats & Développement post AMM
 CONNECT IBD – étude de phase IV – MICI
 PERSIST– étude de phase IV – PR
 Partenariat médiathèque SFR
 Partenariat CRI: Cours Jeunes Rhumatologues
 ICARE – étude de phase IV – MICI
 ACTIVE – étude de phase II – RCH
 STEP UP TOP DOWN – étude de phase III – Crohn
pédiatrique
 PSOBIOTEQ: cohorte observationnelle prospective
39
Auteur
Документ
Catégorie
Без категории
Affichages
17
Taille du fichier
10 194 Кб
Étiquettes
1/--Pages
signaler