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Relations
pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco
(toxico)dynamie
Introduction
Alain Bousquet-Mélou
Septembre 2015
La (pharmaco)toxicologie
Toxicodynamie
Toxicocinétique
Action
du toxique sur
l’organisme
Action
de l’organisme sur
le toxique
Population Dose-Response
Number of Individuals
Many
Resistant
Individuals
Majority of
Individuals
Sensitive
Individuals
Average Effect
Maximal
Effect
Minimal
Effect
Few
Mild
Response to SAME dose
Extreme
Les étapes de la genèse d’un effet toxique
Exposition à
l’agent toxique
Réponse
toxique
Concentrations
Plasma
Concentrations
Biophase
ABSORPTION
ELIMINATION
DISTRIBUTION
TOXICOCINETIQUE
TOXICODYNAMIE
Exposition à
l’agent toxique
Réponse
toxique
Concentrations
Plasma
Concentrations
Biophase
ABSORPTION
ELIMINATION
DISTRIBUTION
TOXICOCINETIQUE
?
TOXICODYNAMIE
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action

Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
 Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions....
…
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments

Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
 Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ...
…

Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme

Physiologie
 ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de
passage des membranes, débits sanguins, enzymes du
métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...
 Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects quantitatifs

Quantification des effets
Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif
 Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition
interne) associée à un effet


Quantification des processus ADME

Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux
concentrations sanguines et tissulaires
 Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
exposition donnée
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose
Boite noire
Toxicocinétique
Réponse
Toxicodynamie
Réponse
Dose
Profil de
concentration
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose
Boite noire
Pharmacocinétique
Réponse
Pharmacodynamie
Réponse
Dose
Profil de
concentration
Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique
A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque
variabilité (pharmaco)toxicodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament)
avec et sans effets toxiques chez l’Homme
variabilité (pharmaco)toxicocinétique
Différences interspécifiques d’origine
(pharmaco)toxicocinétique
Pentobarbital, 25 mg/kg, IV
Chèvre
Chien
Réflexe
Palpébral
Temps (min)
Concentration (mg/L)
50
35
120
35
Réveil
Temps (min)
Concentration (mg/L)
110
10
750
10
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
25
20
0
10
20
14.4
14.4
300
10
20
14.4
14.4
Concentration (mg/L)
15
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
Temps (h)
Exposition
interne
216
240
264
288
312
336
TOXICODYNAMIE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
25
20
0
10
20
14.4
14.4
300
10
20
14.4
14.4
Concentration (mg/L)
15
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
336
Temps (h)
Exposition
interne
Effets
TOXICODYNAMIE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
25
Concentration
maximale
sans effet
20
0
0
20
14.4
14.4
300
0
20
14.4
14.4
Concentration (mg/L)
15
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
336
Temps (h)
Exposition
interne
Effets
TOXICOCINETIQUE
TOXICODYNAMIE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
25
Concentration
maximale
sans effet
20
0
0
20
14.4
14.4
300
0
20
14.4
14.4
NOAEL
Concentration (mg/L)
15
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
336
Temps (h)
Dose externe
Exposition
interne
Effets
PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
25
20
0
0
20
14.4
14.4
300
0
20
14.4
14.4
Concentration (mg/L)
15
Concentration
moyenne
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
288
312
336
Temps (h)
Aire sous la courbe des concentrations = AUC
Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques
Notions
Paramètres PD
1 - Efficacité
1 - Intensité de l ’effet : effet maximum
2 - Puissance
2 - Concentration capable de produire
un effet donné : 50% de l’effet
maximum
3 - Sélectivité/sécurité
3 - Index thérapeutique : rapports entre
des conc. thérapeutiques ou toxiques
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
Etapes
Paramètres PK
1 - Absorption
1 - Biodisponibilité
2-
2 - Volume de distribution,
Distribution
% de liaison aux protéines plasmatiques
3 - Métabolisme
3,4 - Clairance
4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
http://www.icp.org.nz/

click
La relation qui lie
toxicocinétique et toxicodynamie
Dose =
Dose =
Clairance
Biodisponibilité
Clairance
Biodisponibilité
X Exposition interne
X AUC
La relation qui lie
toxicococinétique et toxicodynamie
Dose par unité de temps =
Clairance
Biodisponibilité
X Concentration moyenne
Propriétés
pharmacocinétiques
Propriétés
pharmacodynamiques
La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique
Les différentes approches

Approche par les moments statistiques

Modèles compartimentaux

Modèles physiologiques

Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques

(Pharmaco)Toxicocinétique de population
2
Les modèles compartimentaux
Observations
1
2
Concentrations
1
Temps
3
1
2
2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Compartiment central
Compartiment périphérique
poumon
coeur
tissus
organes
rein
foie
Central
1
K10
K12
Périphérique
2
K21
2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles mamillaires
3
1
2
Organisation anatomique
Circulations
capillaires moins
perméables
muscle
Sang
Poumons
Foie
Reins
Circulation capillaires
fenêtrés
viscères splanchniques
2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles caténaires
1
2
3
Espaces hydriques
PLASMA
eau
extracellulaire
CELLULE
eau
intracellulaire
2
Les modèles physiologiques
Injection bolus
QIS
Injection site
VIS
CIS
Fat
VFat
Cblood
(arterial)
Cvenous
QFat
Cvenous
CFat
Muscle
VMuscle CMuscle
QMuscle
Cvenous
Kidney
Vkidney CKidney
QKidney
Cvenous
Liver
VLiver CLiver
Other tissues
Vot Cot
ClKidney
QLiver
Cvenous
QOT
Cvenous
Blood
(plasma)
VBlood
CBlood
QTOT
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