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Anti-TNF

IntégréTéléchargement
MICI: Quel traitement pour quel patient à
l’heure du choix entre les biologiques ?
Prof. Pierre Michetti
Gastro-entérologie La Source-Beaulieu
Service de Gastro-entérologie, CHUV
Lausanne
Les traitements biologiques des MICI
Flore
intestinale
Muqueuse
TNFa
IL-12/23
TNFa
TNFa
a4b7 integrin
Agenda
• Quelle réponse aux anti-TNF ?
• Les options après un premier échec ?
• Quelques pistes pour faire le meilleur choix ?
Réponse aux anti-TNFs dans les études
d’enregistrement
(tous les patients randomisés)
100
58
80
Infliximab
Par une sélection des patients qui
présentent
Rémission
ACCENT 1
60
32
% 40
20
0
0
2
4
6
8
100
28
une inflammation
active
(CRP, lésions (5 mg/kg/8Wk)
24
19
endoscopiques, calpro), le taux d’échec
primaire peut être réduit à 10-30%
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
60
80
32
60
% 40
20
25
0
0
2
4
100
6
8
- 70 pts
26
-70 pts
-100 pts
Rémission
Limites:
(40 mg/2Wk)
24
22
Pas de définition uniforme de la non-réponse
Efficacité dépend du régime d’induction
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
64
80
40
60
% 40
-100 pts
Rémission
20
29
Non-réponse primaire
0
0
2
4
6
8
Adalimumab
CHARM
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
weeks
Certolizumab
PRECISE 2
(400 mg/4Wk)
Réponse aux anti-TNFs dans les études
d’enregistrement
(tous les patients randomisés)
100
58
80
60
32
% 40
20
24
0
0
2
4
6
8
28
- 70 pts
Rémission
Infliximab
ACCENT 1
(5 mg/kg/8Wk)
19
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
100
60
80
60
% 40
20
25
0
0
2
4
100
6
8
32
26
24
22
-70 pts
-100 pts
Rémission
40
60
% 40
-100 pts
Rémission
20
29
Non-réponse primaire
0
0
2
4
6
8
(40 mg/2Wk)
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
64
80
Adalimumab
CHARM
Perte de réponse
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
weeks
Certolizumab
PRECISE 2
(400 mg/4Wk)
Anti-TNF: Perte d’efficacité dans la maladie de
Crohn
Taux de perte de réponse à 12 mois dans les études cliniques et series
cliniques publiées, défini par le besoin d’intensifier le traitement.
Ada, adalimumab; IFX, infliximab; CZP,certolizumab.
Ben Horin & Chowers Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 987–995
Anti-TNF: Les raisons de la perte d’efficacité
• Mécanismes non-inflammatoires (taux adéquat d’anti-TNF)
• Sténose fibreuse ou cicatricielle
• Intestin irritable post-inflammatoire
• Autres (pullulation bactérienne, diarrhées cholérétiques, amyloïdose
secondaire)
• Cancer
• Mécanismes inflammatoires
• Inflammation non liée à la MICI (taux d’anti-TNF adéquat)
• Infection
• autres (vasculite, ischémie)
• MICI très active (taux d’anti-TNFbas ou absent)
• Consommation d’anti-TNF rapide
• Clairance non-immune accrue (obésité, albumine basse,
entéropathie exsudative)
• Non-adhérence au traitement
• Inflammation non contrôlée (taux adéquat)
• Inflammation paradoxale par les anti-TNFs
• Modification de la réponse inflammatoire vers d’autres médiateurs
Ben Horin & Chowers Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 987–995
Stratégies pour la perte de réponse:
l’intensification des doses
Succès de l’intensification des doses avec les antiTNF dans la maladie de Crohn
Taux de succès de l’intensification dans les études et séries cliniques
publiées dans la maladie de Crohn
Ben Horin & Chowers Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 987–995
Stratégies pour la perte de réponse:
le passage à un autre anti-TNF
GAIN: Adalimumab induction therapy for CD
patients previously treated with infliximab
Remission at Week 4 (Primary outcome)
Percentage of subjects
100
80
Placebo (n = 174)
160/80 mg (n = 178)
*
60
*
38.4
40
20
51.6
*
21.4
24.7
33.7
7.2
0
Clincal
remission
Clinical
response
100
Clinical
response
70
* p<0.001 160/80 mg group vs. placebo (ITT Population)
Sandborn, et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-38
LOR - Switch of anti-TNF: IFX to CZP
Maintenance of (a) response and (b) remission at week 26 after start of certolizumab
pegol in the PRECiSE 2 trial stratified by prior infliximab use (intent-to-treat population).
Hanauer S, Panes J, Colombel J-F, et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 384–393
Perte de réponse au second anti-TNF dans la
maladie de Crohn
Cohorte rétrospective de 218 patients traités par infliximab,
par adalimumab ou par adalimumab après infliximab
IFX
ADA
ADA post IFX
Temps médian de
perte de réponse
99 sem
59 sem
53 sem
Valeur de p vs IFX
référence
0.03
<0.001
Ma et al, JCC 2014;8:1454-63
Efficacy of a 3rd anti-TNF in CD after
failure of two other anti-TNFs
67 patients treated with CZP (n=40) or ADA (n=27) after seondary failure
to IFX and to a second anti-TNF
100
80
60
40
20
0
Week 6
Week 20
Allez et al, Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan;31(1):92-101
Colite ulcéreuse
Rémission clinique dans les études d’enregistrement
des anti-TNF dans la colite ulcéreuse
Taux de rémission (% ITT)
45
*
40
ACT-1
38.8
ULTRA-2
PURSUIT-SC
Patients naifs
35
*
28.6
30
25
*
19.8
20
14.9
15
18.7
17.3
15.4
R
9.3
10
*
*
*
16.5
8.5
6.6
6.3
5
0
Infliximab
S8
S54
Rutgeerts, NEJM 2005;353:2462-76
Adalimumab
S8
S54
plac. W8
Plac. W54
Golimumab
S8
S54
* p<0.02
Sandborn, GE 2012;142:253-65
Sandborn, GE 2014;146:85-95
Efficacité de l’adalimumab après échec primaire ou
perte de réponse à l’infliximab dans la colite ulcéreuse
Cohorte prospective de 73 patients dans un centre tertiaire (Leuven, Belgique)
LOR to IFX (n=62)
PNR to IFX (n=11)
Facteurs prédicteurs positifs de l’efficacité de ADA:
• Taux résiduel élevé à la Sem 4
• Perte de réponse à IFX
Baert et al, Aliment Pharmacol Ther. 2014 Dec;40(11-12):1324-32
Nouveaux agents biologiques
Blockade of T-cell differentiation
Anti-IL12/23 antibodies
• Ustekinumab is a fully human
IgG1 monoclonal antibody
• Binds the p40 subunit of
human IL-12/23
• Prevents IL-12 and IL-23 from
binding IL-12Rb1
• Normalizes IL-12 and IL-23
mediated signaling
• Approved in psoriasis
Rutgeerts P , et al. Gastroenterology 2009
Stelara (Ustekinumab) dans la maladie de Crohn
Réponse clinique à la semaine 8
Tous les patients
80
70
p=0.33
p=0.02
Patients en échec des anti-TNF
p=0.019
p=0.33
80
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
wk 4
wk 6
wk 8
Placebo
p=0.001
p=0.004
p=0.022
wk 6
wk 8
70
60
wk 2
p=0.04
wk 2
wk 4
Ustekinumab
Sandborn WL, et al. Gastroenterology 2008; 135:1130-41
Alternatives? Ustekinumab Induction and Maintenance
Therapy in Refractory CD
•
526 patients i.v. Ustekinumab (1, 3, or 6 mg/kg KG) or Placebo.
“Patients with moderate-to-severe Crohn’s disease that was resistant to TNF
antagonists had an increased rate of response to induction with ustekinumab, as
compared with placebo.” --- but not significant more remission…
W. Sandborn et al. New Engl J Med 2012;367:1519-28
Ustekinumab in Clinical Practice – A GETAID
retrospective study
135 Patients
recruited
13 Patients were
excluded (follow-up
less than 3 months)
122 Patients
included
79 Patients (64.7%)
with clinical benefit
at 3 months
71/110 Patients
with luminal CD
43 Patients
with non response
at 3 months
8/12 Patients
with perianal CD
Failure to 1 anti-TNF agent:
Failure to 2 anti-TNF agents:
Failure to 3 anti-TNF agents:
100%
91.8% (IFX and ADA)
36.9%
Wils et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016 Feb;14:242-250
Ustekinumab in Clinical Practice – A GETAID
retrospective study
Response to ustekinumab
Failure-free response to ustekinumab
100%
100%
80%
80%
92.8%
78.1%
60%
60%
68.2%
40%
40%
20%
20%
0
79
90
79
180
59
270
39
Since ustekinumab introduction
360
26
Days
% at risk
0%
Endoscopic
response
n= 17
Mucosal
healing
n= 2
Wils et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2016 Feb;14:242-250
The MAdCAM-1:α4β7 Interaction
1. Briskin, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid
tissue. Am J Pathol. 1997;151(1):97-110
See also: www.ibdinsight.net
Vedolizumab in Ulcerative Colitis:
Clinical Remission by Prior Anti-TNF Exposure – ITT
Patients with prior anti-TNF
exposure, N=149
Placebo
VDZ Q8 wks
VDZ Q4 wks
Patients anti-TNF Naive,
N=224
Placebo
70
70
60
60
40
40.4
36.0
46.2
44.0
50
Percent
50
Percent
Week 52
30
VDZ Q4 wks
65.3
56.2
45.847.9
40
26.6
30
19.1
20
VDZ Q8 wks
20
19.1
10.6
10
10
0
0
Clinical
Remission
Durable Clinical
Response
Clinical
Remission
Durable Clinical
Response
Feagan et al, N Engl J Med. 2013;369(8):699-710
Vedolizumab in Crohn’s Disease:
Clinical Remission by Prior Anti-TNFα Failure
ITT Population
Overall Population
(n=416)
Anti-TNFα Failure Population
(n=315)
PBO (n=157)
VDZ (n=158)
p=0.0012
Patients, %
30
26.6
20
10
0
28.7
p=0.025
p=0.276
12.1
12.0
PBO (n=207)
VDZ (n=209)
p<0.0001
15.3
13.0
8.3
Clinical Remission
Clinical Remission
Sustained
at Week 10
at Week 10
Clinical Remission
8.2
Sustained
Clinical Remission
CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; ITT, intent-to-treat; PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab.
Sands et al.. Presented at: 8th Congress of ECCO; February 14-16 2013; Vienna, Austria, Abstract 11 & J Crohn’s Colitis 2013; 7
(suppl 1): Page S5-S6.
Vedolizumab: Expérience pratique à
Gastro-entérologie La Source-Beaulieu
Démographie des patients
N Patients = 103
Femmes
Maladie de Crohn
68
Colite ulcéreuse
35
44
64%
19
54%
68
8
56
46
35
13
5
100%
12%
82%
68%
51%
19%
7.4%
29
9
19
11
1
-5
74%
31%
54%
34%
3%
-14.3%
Thérapies antérieures
AZA / 6-MP / MTX
Aucun anti-TNF
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab pegol
Ustekinumab
Golimumab
Vedolizumab: Experience in
Gastro-entérologie La Source-Beaulieu
Résultats d’efficacité
N patients (N=103)
Femmes
Maladie de Crohn
68
44
64%
Colite ulcéreuse
35
19
54%
Résultats
Réponse
13
19%
7
20%
Rémission
31
46%
15
43%
Total Répondeurs
44
65%
22
63%
< 3 doses
11
En entretien
48
71%
28
80%
Effets secondaires
27
40%
9
26%
Non ou perte réponse
17
25%
4
11%
5
Je vois un
choix
difficile…
Anti-TNF…o
Ved…o
Ustekin…o
????
Comment choisir ?
• Network méta-analyse de 39 études randomisées dans la maladie
de Crohn
Traitement d’induction
Comparateur à l’intervention
intervention
placebo
AZA
AZA
1.2
--
CZP
1.4
1.1
--
IFX
2.8
2.3
2.1
--
ADA
2.9
2.4
2.1
1.0
--
IFX+AZA
4.3
3.4
3.1
1.5
1.4
--
VDZ
2.0
1.6
1.4
0.7
0.67
0.47
X
CZP
IFX
ADA
IFX+AZA
Une valeur > 1 favorise l’intervention par rapport au comparateur
= 95% CI différent de 1 par rapport au comparateur
Hazlewood et al, Gastroenterology 2015;148;344–354
Network méta-analyse des thérapies
dans la maladie de Crohn
Traitement d’entretien
Comparateur à l’intervention
intervention
placebo
AZA
AZA
1.7
--
CZP
2.0
1.4
--
IFX
2.8
1.6
1.4
--
ADA
5.1
2.9
2.5
1.8
--
IFX+AZA
5.2
3.0
2.6
1.8
1.0
--
VDZ
2.2
1.3
1.1
0.8
0.4
0.4
X
CZP
IFX
ADA
IFX+AZA
Une valeur > 1 favorise l’intervention par rapport au comparateur
= 95% CI différent de 1 par rapport au comparateur
Hazlewood et al, Gastroenterology 2015;148;344–354
Tentative d’algorithme dynamique pour le choix de
traitement biologique dans la maladie de Crohn
1ère ligne
2ème ligne
modificateur
ADA
Maladie
de Crohn
luminale
grossesse
CZP
IFX
IFX + AZA
VDZ
USK
1ère ligne
Maladie
de Crohn
avec
fistule(s)
2ème ligne
ADA
CZP
IFX
IFX + AZA
VDZ
Sévérité accrue
infections
Psoriasis/sévérité
modificateur
Network méta-analyse des thérapies
biologiques dans la colite ulcéreuse
• Network meta-analysis de 7 études randomisées
Traitement d’induction et entretien
Comparateur à l’intervention
X
intervention
placebo
GLM
IFX
ADA
GLM
>1
--
IFX
>1
<1
--
2.36
ADA
>1
<1
<1
--
VDZ
>1
<1
<1
<1
VDZ
--
Une valeur > 1 favorise l’intervention par rapport au comparateur
= 95% CI minimum > 1 par rapport au comparateur pour induction et entretien
= 95% CI minimum > 1 par rapport au comparateur pour induction seulement
Danese et al, Ann Intern Med 2014;160:704-11
Tentative d’algorithme dynamique pour le choix de
traitement biologique dans la colite ulcéreuse
1ère ligne
Colite
gauche
ou
pancolite
2ème ligne
modificateur
ADA
GLM
Sévérité accrue
IFX
IFX + AZA
VDZ
infections
grossesse
Tentative d’algorithme dynamique pour le choix de
traitement biologique dans la maladie de Crohn
1ère ligne
2ème ligne
modificateur
ADA
Maladie
de Crohn
luminale
CZP
IFX biosimilaires
IFX
IFX + AZA
VDZ
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