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Métabolisme: les biotransformations
I.
Introduction
II. Réactions de phase I
1. Monooxygénases à cytochromes P450
2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
1
parfois Bioactivation …
Phase III
systèmes de transport impliquant les protéines ABC: MDR, MRP, MOAT
ABC : ATP-binding cassette, MDR : multidrug resistance, MRP : multidrug resistance-associated protein, MOAT : multispecific organic anion transport2
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Métabolisme: les biotransformations
I.
Introduction
II. Réactions de phase I
1. Monooxygénases à cytochromes P450
2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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I- Monooxygénases à cytochromes P450
I- Généralités:
Agent: eau + électron + fournisseur de H + P450
RH + O2
R-OH + H2O
Localisation:
réticulum endoplasmique
ubiquitaire (foie, rein, intestin, peau, poumons …)
Réactions catalysées: très nombreuses:
réduction, oxydation, hydrolyse
Substrats: très nombreux, + ou - spécifiques (un même substrat
peut être métabolisé par différents P450, un P450 métabolise
différents types de substrats)
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2
7
8
9
3
III.4. Expression tissulaire des cytochromes P450
Foie (+++) :
70 % dans RE hépatocytes
Non exclusive
Passage obligatoire si administration orale
Poumons, intestin, rein (++)
Peau, placenta (+)
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4
C-hydroxylation:
13
N,S-hydroxylations:
14
Désalkylation, désamination oxydative:
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5
Désulfuration oxydative, deshalogénation réductive:
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III.7. Détoxication et bioactivation
Métabolites de phase I
- inactifs :
le + souvent
hydrophiles, éliminables
- plus actifs :
+ puissants (même mécanisme d’action)
(ex : parathion -> paraoxon)
prodrogues (cf. TD)
- réactifs :
toxiques: liaisons / protéines, ADN
(ex : benzène [époxybenzène] phénol)
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6
- Métabolisme du benzène : formation de l’époxybenzène
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III.8. Variations
Inter espèces
cf. TD
problèmes d’extrapolation entre espèces
Inter individuelles
cf TD
problèmes de variations de sensibilités individuelles
Liées à l’age
cf TD
problèmes d’adaptation de posologies en fonction de l'âge
Liées aux pathologies
cf TD
problèmes d’adaptation de posologies en fonction de l‘état de santé
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Liées aux facteurs externes
cf TD
o Nature de l’effet
Induction enzymatique (
Inhibition enzymatique (
métabolisme plus fort)
métabolisme moins fort)
o Importance effet
Vitesse d’apparition (heures, jours, semaines?)
Intensité (10%, 100%, 1000% ?)
Durée de l’effet (heures, jours, vie?
réversible/irréversible)
o Nature du facteur externe et conséquences
Médicaments: associations contre-indiquées, adaptation de posologies
Toxiques: augmentation/diminution de l’effet, de la toxicité
Aliments: - augmentation/diminution de l’effet, de la toxicité
- « aliments santé »
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Autres oxygenases
• Oxygénases appartiennent au groupe des
oxydoréductases: N enzymes à fonction métaboliques
• Cytochromes P450 appartiennent au groupe des
«Mixed Function Oxygenase» (MFO)
• De nombreuses oxydoréductases normalement
impliquées dans le métabolisme des nutriments peuvent
intervenir dans le métabolisme des xénobiotiques
lorsque les analogies structurales sont fortes
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Autres oxygenases
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II. Réactions de phase I
1. Monooxygénases à cytochromes P450
2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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II- Hydrolyses
Agent: eau + hydrolases
Substrats: spécifiques
Esters => estérases
Amides => amidases
Epoxydes => époxydes hydrolases nombreux
localisation: eau + hydrolases
nombreux organes et milieux
intra ou extra-cellulaires
Exemples:
thalidomide / amidase
benzène / époxyde
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- Métabolisme du benzène : hydrolyse de l’époxybenzène
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II. Réactions de phase I
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2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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I- Glucuronoconjugaison
Agent: acide glucuronique (GA)
activé en acide UDP-a-D-glucuronique (UDP-GA) dans le cytosol des
hépatocytes à partir du glucose-1 phosphate
Substrats: nombreux (-OH ; -NH2 ; -SH ; -COOH), dont composés
endogènes (hormones sexuelles, bilirubine, acides biliaires …)
spécificité de substrat variable
Enzymes : UDP-glucuronyl transférases (UDP-GT)
Famille multigénique 25 isoformes
regroupées en 2 familles : UDP-GT1 et UDP-GT2
Localisation : cytosol et RE (proches P450)
Expression: ubiquitaire : foie, rein, intestin, peau …
Inductibles
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- Métabolisme du benzène : glucuronoconjugaison du phénol
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2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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II- Sulfoconjugaison
Agent: sulfate (SO42-)
activé en 3’-phosphoadénosine-5’-phosphosulfate (PAPS)
Substrats: nombreux (-OH ; -NH2 ; -SH ; -COOH),
spécificité de substrat variable
balance avec glucuronoconjufgaison selon la localisation tissulaire
et la disponibilité en cofacteurs
Enzymes : Sulfotransférases (ST)
Famille multigénique
Localisation : cytosol
Expression: ubiquitaire : foie, rein, intestin …
Non-Inductibles
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- Métabolisme du benzène : sufoconjugaison du phénol
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III. Réactions de phase II
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2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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III- N-acétyl conjugaison
Agent: groupement acétyl (-CO-CH3)
activé sous forme d’acétyl coenzyme A (CH3-CO-S-CoA)
Substrats: groupement aminé (R-NH2), spécificité relative
Enzymes : N-acétyl-transférases (NAT)
Famille multigénique : Homme : 2 isoformes (NAT1, NAT2)
codées par 2 gènes distincts
Localisation : cytosol
Expression : NAT1 ubiquitaire: foie, rein, intestin …
NAT2 localisée: foie, intestin
Inductibles
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2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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IV- Conjugaison au glutation
Agent: glutathion (GSH)
Substrats: électrophiles (R-X), spécificité de substrat
Enzymes : Glutathion-S-transférases (GST)
Famille multigénique : 6 classes : alpha, pi, mu,
théta, oméga, zéta
Localisation : cytosol
Expression: ubiquitaire : foie, rein, intestin …
Inductibles
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Mécanismes réactionnel et formation des mercapturates: 2 étapes
1- conjugaison au GSH
2- métabolisme des conjugués:
formation des mercapturates
2.1- hydrolyse du glutamate
2.2- hydrolyse de la glycine
2.3- N-acétylation de la cystéine
Variations
Interspécifiques : absence chez porc
Interindividuelles: activité variable (nulle ou forte),
impliqué dans risque de cancer
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+ H-X
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- Métabolisme du benzène : glutathion conjugaison de l’époxybenzène
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2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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II. Réactions de phase I
1. Monooxygénases à cytochromes P450
2. Hydrolyses
III. Réactions de phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. N-acétyl conjugaison
4. Glutathion-conjugaison
5. Conj. aux acides aminés, méthyl-conjugaison
IV. Réactions de phase III
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Réactions de phase III
• P-glycoprotéines avec site fixation ATP (ATP-binding cassette =
ABC transporter)
transport actif contre gradient de
concentration
• Protéines de membranaires présentent dans de très nombreux
organes
• Peuvent intervenir dans l’absorption mais aussi excrétion
le
plus étudié, mécanisme de résistance des cellules tumorales aux
anticancéreux
• Inductibles
• Peuvent être inhibées
• Peu d’applications vétérinaires (modèles pour homme)
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Conclusions
• Métabolisme complexe: N enzymes, iso-enzymes, isoformes …
particularité de substrat, détoxication/bioactivation
• Conséquences variables selon médicament/toxique, peuvent être
dramatiques
• Facteurs de variation génétiques (espèce, race/ethnie,
individu…) importants
• Facteur de variation non génétiques (médicaments, toxiques,
aliments, pathologies…) importants
•
cf. TD pour applications vétérinaires
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