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AKU: le point sur l`approche thérapeutique

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Alcaptonurie:
point sur l’approche thérapeutique
Dr Jean-Baptiste Arnoux
Congrès de la SFEIM
Grenoble 2016
• Alcaptonurie
• 1822: 1ère description
• 1898-1902: Garrod isole l’homogentisate
d’un patient. Maladie héréditaire récessive.
• 1908 : «maladie liée au déficit de l’enzyme
qui dégrade l’acide homogentisique (HGA) »
• 1909 : lien avec le métabolisme de la tyrosine
• 1996: séquençage du gène HGD (3q13)
Garrod, The Lancet 1902
Fernadez-Canon. Nature Genet 1996
• Le plus vieux patient connu
• Momie Harwa de 1500 av.JC.
• Intendant de la 25è Dynastie
• AKU diagnostiquée en 1977…
• < 1/250,000 naissances
• Slovaquie: 1/19.000
Stenn. Science 1977
Epaule
HGA
Helliwell 2008, Bernardini JIMD 2015
• Co-localisation des
dépôts de pigments
et d’amylose,
comme dans…
• Parkinson
• Alzheimer
Braconi 2015, Milluci 2015, Fowler 2006
Histoire Naturelle
Ostéo-arthrite précoce, sévère
- grosses articulations
- rachis
Tendinites
Ostéoporose
Phornphutkul NEJM 2002
Lithiases
- Urinaires
- Vésiculaire
- Prostatiques
Dépôts ochronotiques
au niveau cérébral,
trachéal, rénal…
• Diagnostic
• Âge:
• 21% des cas avant 1 an
• Âge moyen 29 ans, signes d’appel
• Urines noires (55% des cas)
• Douleurs articulaires chroniques (45%)
• CAO urinaires
• Homogentisate ++++ ( >300N).
• Taux non corrélé avec la sévérité de la maladie.
• Rare: décompensations métaboliques aiguës fatales
•
•
•
•
•
•
8 cas décrits dans la littérature
Contexte: sepsis (5/8), insuffisance rénale chronique (3/8)
Hémolyse oxydative (5/8)
Methémoglobinémie (5/8)
Insuffisance rénale aiguë terminale
Evolution spontanée vers le décès en quelques jours (8/8)
• Effet aggravant du bleu de méthylène ?
Davidson 2015
Options de traitement
=> Eviter les régimes hyperprotidiques !
De Haas JIMD 1998
• 1 patients AKU 48 ans. 1 mois de régime
-25% reduction in uHGA
-99% reduction in uBQA
-12% reduction in uHGA
-99% reduction in uBQA
Mayatepek 1998
• Wolff Ped Res 1989
(mmol/24h)
• Efficacité du régime hypoprotidique:
• Clinique: non évaluée
• Biologique: modérée pour des régimes très restrictifs
• Faisabilité d’un régime très hypoprotidique
• Difficile à mettre en œuvre sauf si débuté à la naissance
• Alors que maladie symptomatique qu’à âge > 20 ans
• Adhérence au régime plus difficile chez ados et adultes
• Alors que maladie symptomatique qu’à âge > 20 ans
• Pigments ochronotiques
• Dans les cellules, car production d’HGA in loco dans les chondrocytes
et les ostéoblastes
• Dans la matrice extra-cellulaire
• Stress oxydatif du chondrocyte HGD-/•
•
•
•
 synthèse de NO, IL6, IL8 et de substance amyloïde (SAA)
 synthèse du collagène
 apoptose
 activité glutathion peroxydase
Braconi 2010, 2011, 2012 ; Tinti 2010
• Sur un modèle de chondrocytes humains exposés à l’HGA
• Efficacité d’un traitement par Vit C et NAC sur
•  synthèse de SAA (-97%), et de cytokines proinflammatoires
•  de la formation de pigments et  oxydations des protéines
Retour aux
valeurs
du contrôle
ASC
NAC
Ctr
NAC
+ASC
Braconi 2010; Spreafico 2013
- : sans VitC
+ : avec VitC
Wolff 1989
•
HGAu non modifié
•
BQAu supprimé
Mayatepek 1998
• Doses utilisées in vitro
(Braconi 2010; Spreafico 2013)
• Vit C (0,1µM) et NAC (1µM) sur du sérum
• Vit C (10µM) et NAC (10µM) sur des chondrocytes
• Doses utilisées in vivo
• 500 mg en 2 prises (Forstling et al 1988)
• 0.25 à 4 g/j (Phornphutkul et al 2002)
• 10 g/j (adultes) et 200 mg/Kg/j (nourrisson) (Wolff et al 1990)
• Vit C plasmatique 1,5 à 2 mmol/L
• 1 g/j puis 10 g/j (Mayatepek et al 1998)
• Normes dosages
• Vitamine C sérique: 25-85 µmol/L
• NAC 600mg/j chez un enfant ferait une TH8 à 0,8µmol/L (Pendyala 1995)
Tyrosine
Homogentisate
• Nitisinone chez la souris AKU
• Preston 2014: si NTBC dès la naissance, pas d’ochronose
• Keenan 2015: Si NTBC débuté au milieu de la vie: pas de dépôt
supplémentaire, mais pas de régression non plus.
Etude chez les patients AKU

HGAu > 90% dès NTBC 2 mg/j
Tyrosinémies +/- stables qq soit la dose
Tyrosinémie (µM)
Ranganath 2014
Dose de NTBC
• 2011: Etude 40 patients, contrôle vs. Traités NTBC 2mg/j
• Durée 36 mois
• Âge moyen: 51,8 ans [38-68 ans]
• Résultats à 3 ans
• Aucune différence entre les deux groupes sur les paramètres
ostéo-articulaire: mobilité articulaire, test de Schöber, tests de
marche, densité osseuse.
• Lésions valvulaires aortiques stables, uniquement chez les traités.
• 5% des patients ont eu une kératopathie
Introne 2011
Tyrosinemia type 2
• Quel risque du
traitement par
NTBC ?
Tyrosinemia type 3
Tyrosinemia type 1
• Tyrosinémie de type I (Série de 168 patients)
• 20,2% de retard psychomoteur
• 11,5% éducation spécialisée
• Hypothèses:
•
•
•
•
Le déficit en FAH en elle-même
La carence en phénylalanine secondaire au régime
Toxicité du NTBC
Hypertyrosinémie
• Barrière hémato-méningée: compétition avec les autres AA neutres?
Moyorandan 2014
• Tyrosinemie type III
• Tyrosinemie type II
• pTyr 350-1300µM
• pTyr 730-2800µM
• 75% retard mental
• 50% of retard mental
•
Léger à modéré
•
Attention disorders,
hyperactivity, speech delay,
depression
•
•
Léger à modérée
•
Herpes-like keratitis
•
Palms & soles hyperkeratosis
No correlation with Tyr levels
Ellaway JIMD 2001
13 HT3 patients
Objectifs de tyrosinémie <400µM
Dans l’enfance
Macsai Am J Oph 2001
Rabinowitz J Ped 1995
Barr Arch Dis Child 1991
Ce qu’on retient
•
Sachant que
• Les dépôts d’homogentisate débute dès l’enfance (chez la souris – inconnu chez
l’homme)
• Les symptômes (hors urines) apparaissent vers 25-30 ans (chez l’homme)
• Régime
• Même un régime très hypoprotidique ne supprime pas totalement l’HGA
• Un régime hyperprotidique augmente l’HGA urinaire
• Sous NTBC, un régime hypoprotidique est conseillé
• Les anti-oxydants
• In vitro évitent la formation de pigments et d’amylose
• NTBC
• Les souris traitées dès la naissance sont asymptomatiques à vie
• évite les dépôts supplémentaires quand débuté plus tard dans la vie
• N’améliore pas l’évolution articulaire quand symptômes déjà présents
• Mécanisme des retards mentaux dans les tyrosinémies n’est pas
• Nécessité d’un traitement à vie
• Dès la phase pré-ochronotique (non symptomatique)
• Petits enfants
• Régime normo / hypoprotidique modéré
• Anti-oxydants
• Adultes (ados?)
• NTBC (2-5mg/j?)
• Régime hypoprotidique pour tyrosinémie < ? µM
• (+/- anti-oxydants?)
• Traitement symptomatique
•
•
•
•
•
Douleur, anti-inflammatoires, prothèse
Kinésithérapie
Éviter les sports exigeants pour les articulations
Calcium, vitamine D
Suppléments nutritionnels si régime hypoprotidiques
• Surveillance
• Cardiaque, rénale, nutritionnelle, neurologique…
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