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ASPECTS CLINIQUES DES
HEMOGLOBINOPATHIES
MC Receveur, service de médecine interne et des
maladies tropicales, hôpital Saint-André, 31-01-2012
Drépanocytose
•
•
Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à
la présence d ’hémoglobine S.
SDM : formes homozygotes SS et hétérozygotes
composites SC et Sßthalassémiques (0 ou +)
La drépanocytose





Dans la drépanocytose l ’HbA est remplacée par l’HbS
mutation au niveau du gène β de l’hémoglobine
Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales
GAG
ac glutamique
GAG
ac glutamique
GTG
valine
AAG
lysine
HbS
HbC
L’HbS est apparue de
façon indépendante
dans au moins 5 régions
différentes, dans des
environnements
chromosomiques
distincts appelés
« haplotypes »
Résultats partiels d’une étude
bordelaise

Caractéristiques générales :




27 patients suivis en pédiatrie (2 mois à 18 ans), moyenne d’âge 8,6 ans.
24 adultes ( 18-47 ans), moyenne d’âge 29,2 ans.
Répartition homme femme équilibrée: 26M/25F.
Origine géographique variée
Données biologiques
Valeurs basales
moyenne et intervalle
Hémoglobine
(g/dl)
SDM
(n=51)
8,6
[6,5-12,5]
Hb SS
(n=37)
8,2
[6,5-11]
Hb SC
(n=7)
10,5
[9,1-12,5]
Hb S
(n=7)
9,1
[8-11,8]
Leucocytes
(G/l)
10,1
[4,2-22]
10,9
[5,3-22]
8,9
[4,2-13]
7
[4,5-9,4]
Plaquettes
(G/l)
405
[129-869]
430
[129-869]
384
[164-550]
304
[165-550]
Hb F
(%)
7,7
[0,8-29]
8,1
[0,8-27]
2,1
[1-2,6]
10,5
[1,7-29]
Bilirubinémie
(mol/l)
41,7
[9-133]
49,2
[13-133]
21,2
[10-34]
19
[9-35]
Fréquence de la drépanocytose



France: 7000 patients
240 naissances /an en Ile de France,
300 en France.
Antilles: 1/8 AS ou AC
1/260 naissances
Afrique : 1/4 AS
1/100 naissances
Physiopathologie
Désoxygénation
Fièvre
Déshydratation
HYPOXIE
Falciformation
Polymérisation de
l’HbS
Vaso-occlusion
Anémie
hémolytique
ACIDOSE
Stase
Atteintes
des organes
Infections
Déshydratation
érythrocytaire
Polymérisation
de la désoxyHbS
Adhésion excessive
des GR à l’endothélium
Lésion
endothélium vasculaire
Vaso-occlusion
Anomalies du tonus vasculaire
Activation
des leucocytes
et des plaquettes
Mg
Déshydratation
érythrocytaire
Hydroxyurée
Polymérisation
Adhésion excessive
de la désoxyHbS
des GR à l’endothélium
Lésion
endothélium vasculaire
Vaso-occlusion
Anomalies du tonus vasculaire
NO
Activation
des leucocytes
et des plaquettes
Histoire naturelle de la maladie(1)







0 à 2 mois 1/2 : asymptomatique, période mise à profit
pour organiser la prise en charge précoce.
2 mois 1/2 à 5 ans :
complications potentiellement létales :
- séquestration splénique aiguë
- septicémie à pneumocoque
crise douloureuse = Syndrome pied-main (dactylite)
Risque d’AVC à partir de 3 ans (concerne 10% des enfants)
5 ans à 15 ans :
- augmentation de la fréquence des crises douloureuses
(CVO)
- syndrome thoracique
- diminution des risques infectieux
Histoire naturelle de la maladie (2)
Age adulte :




crises douloureuses moins fréquentes mais
première cause d’hospitalisation
syndrome thoracique première cause de
mortalité
diminution des risques infectieux
Complications chroniques dégénératives:
mettant en jeu le pronostic vital ou
fonctionnel
Survie comparée SS et SC
42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM 1994
Dépistage prénatal


Mère homo ou hétérozygote → dépistage du
conjoint → si lui-même hétérozygote → conseil
génétique
Dépistage à faire entre la 12ème et la 15ème
semaine : ADN fœtal obtenu par ponction de
liquide amniotique ou biopsie placentaire : n’est
licite que si les parents envisagent une IMG :
c’est à eux que revient le choix, après
information la + honnête possible par le
médecin
PRISE EN CHARGE DE L’ENFANT DREPANOCYTAIRE

Le dépistage néonatal :



La prévention des infections à pneumocoque
L’éducation des parents
L’organisation des circuits de soins

Le doppler trans-crânien

Les bilans annuels
À partir du sang de cordon ou d’un prélèvement au talon
un traitement préventif précoce réduit la mortalité de la maladie
100
Hemoglobin SS
diagnosed in newborn period
98
96
94
Survival
(%)
Hemoglobin SS
diagnosed after newborn period
92
90
88
86
0
10
20
30
Months
40
10
Years
Vichinsky et al. Pediatrics 1998
Causes de décès des enfants drépanocytaires
Mc Gill
1978-98
USA
1.1 per 100 pt-an 11 infections (9
pneumo), 2 SSA, 1 AVC
Thomas
1985-92
IdF
0.29% /an
15 infections (8
pneumo), 3 SSA, 3 AVC
Benkerrou 1995-02
France 1.9%
Quinn
Texas 0.59 per 100 pt-an 5 infections (4
pneumo), 3 STA, 2
défaillances multi-visc.,
1 AVC, 1 IDM
1983-04
5 infections (pneumo),
3 SSA
Recommandations (1)




Vacciner
Antibioprophylaxie par Oracilline
 Posologie :
 100 000 UI/kg/j si  10 kg
 50 000 UI/kg/j si > 10 kg
 2 à 3 fois par jour, quotidiennement
 Durée
 Jusqu’à l’âge de 10 ans,
 Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou
ORL ou bronchiques récidivantes
 si splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suivent
Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement
pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque,
 l’étude de la sensibilité aux bêta-lactamines
 la détermination du sérotype
L’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxone
Recommandations (2)
Vacciner
Age de la 1ère
injection
Primovaccination
Rappel
Prévenar® 3 inj à 1 mois
d’intervalle minimum
(habituellement 2è,3è,4ème
mois)
1 inj à 16-18* mois
7 à 11 mois
Prévenar® 2 inj à 1 mois
d’intervalle minimum
1 inj à 16-18 mois
12 à 23 mois
Prévenar® 2 inj
à 2 mois d’intervalle minimum
1 inj à 16-18 mois
à partir de 2 ans
Pneumo23®
Revacciner
tous les 3 ans
2 à 6 mois
* Voire entre 12 et 15 mois
Apprendre les urgences vitales
fièvre > 38°5
douleur
sévère
les reconnaître
anémie aiguë
pâleur (SSA)
Consulter
en urgence
Organiser les circuits de soins
Un médecin de proximité
-soins préventifs
- traite urgences infectieuses
(ceftriaxone), peut
transfuser (séquestrations
spléniques)
-discerne les situations à
transférer
Un centre hospitalier de référence, avec :
-Un site transfusionnel
- Un service de réanimation
-Une unité de génétique : conseil génétique, diagnostic
prénatal
Les transfusions érythrocytaires mensuelles
préviennent très efficacement le risque
d’AVC
chez les enfants ayant un DTC pathologique
Bilans annuels





Radio thorax + bassin face
Echo cœur
Echo hépatique
Examen ophtalmo ± angiographie
rétinienne
Iono sang, NFS-plaquettesréticulocytes, Bilan hépatique,
sérologies virales
Recherche de facteurs prédictifs d’une
drépanocytose grave (Miller NEJM 2000)
Définition d’une drépanocytose grave :
Décès (0.29% personne/année en France en 96)
AVC
> 3 CVO hospitalisées par an
STA à répétition
Recherche de facteurs prédictifs d’une
drépanocytose grave (Miller NEJM 2000)
RR (95% CI)
P
Dactylite < 1 an
2.55 (1.4-4.7)
0.002
Leuco >
13 000/mm3
1.8 (1.05-3.1)
0.03
Hb < 7 g/dl
2.47 ( 1.1-5.3)
0.02
Causes de décès adulte (n = 61)
Accidents vaso-occlusifs : 27
(44 %)
1)
2) Infection documentée : 10 (16 %)
3) Complication chronique : 10 (16 %)
4) Autres causes : 6 (10 %)
5) Causes inconnues : 8 (13 %)
Perronne V et al, Haematol J, 2002
Principales complications
vaso-occlusives






CVO osseuse
Sd thoracique
Priapisme
Accidents neurologiques
Nécrose médullaire
Infarctus musculaire
Fréquence, gravité
La douleur
90% des causes
d’hospitalisation
Identifiée à la maladie;
Ou l’inverse.
Elle tend à faire partie
de la représentation
identitaire du patient
lui-même, de façon
parfois assez profonde
dans les formes sévères
Les différents types de douleurs

1. douleurs aiguës de la vaso-occlusion




crise vaso-occlusive (CVO)
syndrome thoracique
priapisme
2. douleurs chroniques:


ostéonécrose ( hanche, épaule...)
ulcère de jambe
Crise vaso-occlusive : physiopathologie
Hypoxie
Acidose
Déshydratation
Fièvre
Polymérisation HbS
Ischémie
Inflammation
falciformation
La crise vaso-occlusive




Survenue inopinée
facteurs déclenchants à rechercher
localisée ou diffuse
intensité très variable
Nbr de crise/an
0
2
>3
homozygote SS
30%
60%
10%
hétérozygote SC
50%
48%
2%
Les facteurs déclenchants des CVO







l’hypoxie (avion, voyage en altitude,
ronflement, hypertrophie amygdalienne…)
la déshydratation (la chaleur, la fièvre,
l ’alcool )
les changements de température
les infections (favorisent l ’acidose et la
fièvre)
les efforts physiques
le stress
la fièvre
Caractéristiques de la CVO de l’adulte
66 malades consécutifs

Age : 27 ± 7 ans

Durée crise avant hospi : 30 ± 14 h

EVA : 72 ± 16 mm

T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas
Caractéristiques de la CVO de l’adulte
66 malades consécutifs
Répartition des sites douloureux
Crâne, mandibule: 3 %
Membres supérieurs: 45 %
Gril costal: 14 %
Rachis: 55 %
Membres inférieurs: 68 %
Caractéristiques de la CVO de l’adulte
66 malades consécutifs
Caractéristiques biologiques
Leucocytes (x109/L)
15 ± 4 (5 à 25)
Hémoglobine (g/dL)
9,4 ± 1,2 (6,7 à 12,4)
LDH (UI) (VN < 250)
384 ± 162 (90 à 1080)
CRP (mg/L) (VN < 5)
64 ± 59 (5 à 236)
Valeur
pronostique?
Crise vaso-occlusive
Traitement
1) Calmer la douleur
2) Hydrater
3) Apporter des
folates
4) Oxygène ?
5) Transfusion ?????
6) AINS ?????
Caractéristiques de la CVO de l’adulte
66 malades consécutifs
Evolution
 Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures
 Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)
 Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)
 Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)
Kétoprofène versus Placébo en double insu
au cours de la CVO de l’adulte
Pourcentage de succès dans chaque groupe
0,9
0,8
Non
significatif
% de succès
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7
J8
Pas de différence significative entre les 2
groupes
PCA





patient control analgesia
pompe à morphine auto-injectable par les
patients
surtout utilisée en post-opératoire
les patients s’administrent des petites doses
de morphine avec un intervalle de sécurité
Dans notre expérience dose continue
nécessaire
Syndrome thoracique aigu








Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre,
infiltrat pulmonaire.
1ère cause de mortalité adulte jeune.
Physiopathologie : hypoventilation +++
* Atteinte costale : infarctus
* Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie
abdominale +++
* Infection 10 %
* Embolie graisseuse (>5 % macrophages avec
graisse) : 78% (LBA) ; crachats induits
* Vaso-occlusion in situ
Syndrome thoracique aigu
Physiopathologie complexe et non univoque
Thrombose in situ
Infection
Hypoventilation
(atélectasie)
Embolie graisseuse
Traitement



Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire
Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques :
Amoxycilline 100mg/kg
- Echange transfusionnel si critères de gravité
(PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h.
Ventilation non invasive limiter atélectasie,
hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel.
Utilité dans les infarctus costaux pour éviter le STA
Priapisme
complication fréquente: 6% des enfants
42% des adultes
 deux modes ; -les priapismes
intermittents,spontanément
résolutifs en moins de trois heures
-les priapismes aigus source
d’ impuissance par sclérose des corps caverneux.
 Protocole de prise en charge du priapisme :
-commencer un traitement per os par Effortil
(étiléfrine) dès que les épisodes intermittents
apparaissent
 Posologie :
Enfant < 12 ans 0.25 mg/kg
Adulte 30mg/j

Traitement du priapisme aigu
 L’évaluation
du temps écoulé depuis le début
du priapisme:
si < à 3 heures :injection en intracaverneux, 0.6 ml
d’une amp. d’Etiléfrine à répéter 20 min plus tard
si la détumescence ne se produit pas.
 si > à 3 heures il faut d’abord drainer les corps
caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang,
sans aspirer ni laver, puis d’injecter l’Etiléfrine.

INFERTILITE MASCULINE ET
DREPANOCYTOSE
Auteurs
Nb patients
Diminution vol
oligospermie
asthénospermie
té
ra
to
sp
er
m
ie
Nahoum & coll (1980)
12
16%
16%
100%
Friedman & coll.
(1974)
4
100%normal
3/4
NP
9
1
%
N
P
Agbaraji & coll
(1988)
25
68%
44%
56%
Osegbe & coll.
(1981)
23
NS
16/23
19/23
Modebe & coll,
(1995)
22
NS
57%
67%
NP: non précisé
NS : non significatif
1
0
0
%
1
9/
2
3
4
2
%
Les septicémies





Un risque permanent même chez l’adulte
Le problème des infections nosocomiales est
croissant
Profil très différent comparé à celui des enfants:
peu de Strepto. pneum.
Reste une cause notable de décès
De fréquents foyers secondaires ostéoarticulaires
Bactériologie
Total
Communautaire Nosocomiale
N de souches
56
31 (55%)
25 (45%)
Cocci Gram +
28 (50%)
6 (10.7%)
18 (32%)
1
3
16
6 (19%)
7 (22.5%)
0
3
12
0
11 (44%)
1
0
28 (50%)
17 (30%)
6 (10.7%)
2
3
15
10 (32%)
5
0
0
13
7
1
2
3
Pneumocoque
Staph; MS
Staph.MR
Streptocoque
Bacilles Gram –
Entérobactéries
Salmonelles
Pseudomonas
Acinétobacter
Evolution de la septicémie
Décès: 6%
 Foyer secondaire: 28%
Initial, ou + rarement retardé

PREPARATION A LA CHIRURGIE
(CHOLECYSTECTOMIE/ORTHOPEDIE/
ORL)

RECOURS A L’ECHANGE TRANSFUSIONNEL PERSONNALISE
SELON ANTECEDENTS VASO OCCLUSIFS (STA)

CONDITIONS D’INTERVENTION (DUREE, SAIGNEMENT…)

KINE RESPIRATOIRE AVANT INTERVENTION
(CHOLECYSTECTOMIE)

SURVEILLANCE POST OPERATOIRE
LES INCONVENIENTS DES PTH
CHEZ LES SUJETS TRES JEUNES
multiples révisions
LES TRAITEMENTS
CHIRURGICAUX
CONSERVATEURS
Forage
Ostéotomie
La cimentoplastie
Autogreffe de moelle
osseuse
Facteurs de croissance
AUTOGREFFE
DE MOELLE
OSSEUSE
AUTOGREFFE DE
MOELLE OSSEUSE
1. ASPIRATION
2. CENTRIFUGATION
3. REINJECTION
Complications chroniques

Nécroses osseuses

Ulcères chroniques de
jambe
GROSSESSE
ET
SYNDROME DREPANOCYTAIRE MAJEUR
GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE
Augmentation de la morbidité maternelle
Anémie
Vasoocclusion
(CVO,STA)
Décès maternel 1à 2%
Augmentation de la morbidité foetale
Hypotrophie, prématurité, MFIU
CVO : crise vaso-occlusive osseuse
STA : syndrome thoracique aigu
MFIU : mort fœtale in utero
Infections
GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE
• Bilan avant et traitement des complications éventuelles
(cholécystectomie, rétinopathie…), arrêt des médicaments tératogènes
(DesféralR, HydreaR, DépakineR).
• Grossesse programmée et désirée…
• Détermination personnalisée des axes de surveillance (cœur, rein…),
mise à jour dossier transfusionnel
• Information éclairée des risques
• Conseil génétique (analyse du conjoint et recours au DPN si risque
et selon désir du couple)
• Suivi conjoint obstétricien-spécialiste de la drépanocytose
avec échange régulier d’informations.
GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE
Données générales
 une épidémiologie « croissante »
 un risque a priori équivalent entre les différentes
formes génétiques...
 l’absence de progrès majeur depuis 10 ans environ
ETAT DES LIEUX
Exemple représentatif et
dernière expérience publiée :
la Guadeloupe
Grossesse en Guadeloupe
• de 1993 à 1997
68 grossesses
• 58 femmes(33SS, 30SC, 3Sß+thal, 2 S ß°thal)
• pas de transfusion systématique
• prise en charge coordonnée multidisciplinaire
Complications maternelles
(Guadeloupe2)
• Crise vaso-occlusive: 88% des SS,
27% des SC
• Syndrome thoracique: 21% des SS,
3.3% des SC
• En post-partum :18% des SS, 7% des SC
• Anémie aiguë : 42% des SS, 10% des SC
• Infection urinaire : 36% des SS, 23% des SC
• Décès: 1/68 (1.47%) ; Sß+thal. de 16 ans
Complications foetales
• mort fœtale: 5
( 4 SS, 1 SC )
• total des décès : 12% SS
10% SC
• retard de croissance intra -utérin: 5 SS
1 SC
• accouchement prématuré:
3 SS
9 SC
• hypotrophie (PN<2500g):
48% des SS
10% des SC
Décès par accident vaso-occlusif
(n = 27)
* Causes :
- défaillance multiviscérale : 13
- syndrome thoracique : 9
- AVC : 5
* 4 femmes enceintes
* 10/27 malades : SDM “peu sévère”
Quand transfuser ?

Complications vaso-occlusives graves
-
Crise vaso-occlusive osseuse qui se prolonge
-
Syndrome thoracique grave, AVC, priapisme

Anémie uniquement si mal tolérée

Infection sévère

Mise en jeu du pronostic vital
 Grossesse
 Pré-opératoire
?
Comment transfuser ?

Taux d’hémoglobine voisin du taux d’hémoglobine à
l’état basal
 Echange

transfusionnel (30 à 50 ml/kg)
Anémie
 Transfusion
simple
Sang phénotypé, Rh, Kell
Ni trop, ni trop peu
Indications chez l’adulte des
programmes transfusionnels >6 mois
ATCD d’AVC ou vasculopathie cérébrale (idem enfant)
- CVO, STA avec refus,échec ou complication de l’HydreaR
(exemple ulcère de jambe)
 insuffisance organique :
cardiaque (HTAP,myocardiopathie,IVD…)
respiratoire
rénale,…
 greffe d’organe ( hépatique, rénale…)
 troubles psychiatriques sévères source de CVO répétées
 priapismes invalidants par leur répétition et résistant à
l’étiléfrine

Modalités des échanges
transfusionnels

ECHANGE MANUEL

Acte transfusionnel associant
une saignée (sang total) et une
transfusion .
Il peut être réalisé sur
une
seule voie d’abord
Il
ne
nécessite
pas
d’équipement sophistiqué
Inconvénient majeur :





l’hémochromatose
secondaire

ERYTHRAPHERESE

Soustraction élective de globules
rouges, compensée par des CGR à
l’aide d’un séparateur de cellules
Nécessité de 2 bonnes voies d’abord
Possibilité de traiter des volumes
sanguins importants sans risque
d’hypovolémie.
Permet de travailler à hématocrite
constant et d’éviter l’hyperviscosité et
l’hémosidérose



L’érythraphérèse
Les avantages
Isovolémie
Prélèvement sélectif et rapide (60 à
90mn)
Manipulation automatisée
Bonne tolérance clinique
Pas d’hyperviscosité ni de surcharge
martiale (Hte constant)
Les contraintes
La qualité des abords veineux
La disponibilité du séparateur de
cellules
Le coût
ECHANGE MANUEL
Saignée
Transfusion
Traitements des formes graves



Hydroxyurée
Transfusions mensuelles
Greffe de moelle
Aucune étude randomisée
Choix fonction de : relatifs consensus professionnels
craintes réelles ou théoriques
des effets secondaires
Et des thérapeutiques disponibles !
SURVIE ET % Hb F (NEJM 1994)
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE
-Information loyale: surveillance clinique et biologique,
incertitudes sur les risques à long terme en particulier oncogène
-Chez l’adulte : Induction d’ulcère de jambe , azoospermie
Cryopréservation de sperme systématiquement
proposée
Nécessité d’une contraception efficace
-Adjuvants au traitement : folates, alcalinisation si acidose;
graissage de la peau, prévention des ulcères de jambe; saignées si
Hb élevée et/ou hémochromatose antérieure
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE
ADULTE (1)
INDICATIONS RECONNUES
- Crises (CVO) itératives> 3 hospitalisations/an
idem
enfant
- Syndrome thoracique aigu(STA) >2/an
-Sevrage transfusionnel pour CVO ou STA
INDICATIONS A CONSENSUS FORT
-Priapisme invalidant
- Insuffisance organique : coeur -poumon ,rein( HU+/EPO)
- Connectivite (PR, LEAD) associée
- Patients >50 ans : manifestations cliniques
d’intolérance (+/- EPO)
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE
ADULTE (2)
INDICATIONS DISCUTEES
-Ulcère de jambe chronique
-AVC hémorragique après embolisation d’anévrysme
INDICATIONS PARTICULIERES
-Patients SC avec CVO invalidantes ou STA (échec des
saignées ou atteinte neuro-sensorielle sévère sans
vasculopathie diffuse
-Patients S Thal après splénectomie si CVO ou STA
CONTRE-INDICATION : AVC ischémique avec
vasculopathie diffuse
Hydréa chez l ’enfant au long
cours
Kinney
de Montalembert
Ferster
84
101
93
9,8  3,2
9,8  0,4
7
35
45
61
N > 3 ans
ND
36
44
Néoplasie
0
1
0
Patients
Age moyen à
l’inclusion
N > 2 ans
(non imputable à l’HU)
Options thérapeutiques chez les patients souffrant
de drépanocytose sévère
Hydroxyurée
transfusion chronique
GMO (<20a)
DOULEUR et STA
Efficace le + svt
Efficace constante sur douleur guérison
très probable sur STA
Inefficacité I ou II non rare Surcharge en fer
donneur ?
Tolérance long terme ?
Accès veineux ?
mortalité ~ 10%
AVC
Efficace > 90% des cas
Surcharge en fer
Accès veineux ?
guérison
donneur ?
mortalité ~ 10%
HYDREA : CAUSES D’ ECHEC
•Mauvaise observance+++ (suspectée sur la non
du VGM)
•Facteurs d’inefficacité biologique : carence en fer,
anémie inflammatoire, insuffisance rénale.
•Perte secondaire d’efficacité: se voit surtout chez
l’enfant sans explication claire; adapter dose au poids
Greffe de moelle et drépanocytose : critères d’éligibilité
Walters, NEJM, 1996
 < 16 a et donneur intrafamilial HLA compatible
 AVC
 STA à répétitions
 > 2 CVO/an plusieurs années ou priapisme récidivant
 IRM anormale et anomalies neuro-psycho
 Att.respiratoire ou rénale débutante
 Rétinopathie évoluée
 > 2 allo-anticorps
Bernaudin : de plus,
 DTC ou angio-IRM pathologique
 Lésion ischémique à l’IRM et Hb < 7 gdl
GMO chez des enfants drépanocytaires en
France (données de Fr. Bernaudin)
79 GMO
78 prises, 1 rejet
6 décès (GVH +++) (aucun décès sur les 40
dernières greffes)
Ethique médicale

Diagnostic pré-implantatoire

Diagnostic prénatal

Greffes de CSH intra-familiales
L’importance d’une information éclairée par les
professionnels de santé : la décision revient aux
parents
Les partenaires particuliers
Psychologues : accès facilité, quels réseaux?
École AES= instituteur référent,SAPAD…
MDPH : contacts ++ évaluation de l’handicap, grille
adaptée
Assistantes sociales
Kinésithérapie,
Médecine scolaire,universitaire,du travail,C.douleur
Soins d’ulcère
Le patient au centre du projet de suivi
et thérapeutique, adhésion au parcours
de soins, patient « averti »
THALASSEMIES

Les thalassémies sont dues à un déficit de
synthèse des chaines a (a-thalassémies) ou des
chaines ß (ß-thalassémies), et sont des affections
autosomales recessives.
2 genes a (a1 and a2) sur le chr 16 et 1 gene ß sur le chr 11
Expression de a2 ~ 3x plus élevée que a1
ONTOGENESE DES HEMOGLOBINES
Les a thalassémies s’expriment dès la vie foetale
et les  après 3-4 mois post-natals
MUTATIONS ß THALASSEMIQUES
FREQUENCE DES a THALASSEMIES
En France

En 2009 : 410 patients β thal recensés sur
registre national

Si programme transfusionnel et de transfusion
correcte : espérance de vie peut atteindre 40 ans

Plus de 100 ont bénéficié d’une greffe de cellules
souches hématopoïétiques
Olivieri, N. NEJM
PHYSIOPATHOLOGIE BIOLOGIQUE DE LA ß THALASSEMIE MAJEURE
Déficit chaînes ß
Excès de chaînes a
Altérations cellulaires
et membranaires
Erythroblastes moelle osseuse
Hémolyse périphérique
Dysérythropoièse
Transfusions
Splénomégalie
Anomalies
Hyperabsorption
squelettiques de fer
(Ostéopénie,
déformations)
Hémochromatose secondaire
HISTOIRE NATURELLE THALASSEMIE MAJEURE
En l’absence de traitement
Décès <5ans (anémie, infections,
cachexie)
Transfusions épisodiques
Survie
Transfusions agressives
Décès à 20ans d ’hémochromatose
cardiaque
Transfusions agressives + chélation
2ème décade de vie
Espérance de vie (f) de
la qualité de la chélation
THALASSEMIES INTERMEDIAIRES
-Expression très variable
-Transfusions occasionnelles
(grossesse, infections, durant adolescence, si déformations)
Complications : cirrhose, hépatite C,hémochromatose
- Splénectomie souvent indiquée à l ’âge adulte
- Prophylaxie thrombose ++
- EPO +/- Hydréa à discuter
HEMOCHROMATOSE
Foie
Cœur
transaminases
paramètres tardifs: Echographie (FE), IRM, SQUIDD
Endocrinopathies :
Hypothyroïdie
Hypogonadisme
Aménorrhée
Hypoparathyroïdie
Diabète ID
Evaluation
de la surcharge en fer (1/2)
Avantages
Ferritinémie
Examen
routine
Non invasif
Peu onéreux
indirecte de la
surcharge en fer
Résultats perturbés par de
nombreux facteurs
(inflammation…)
Biopsie hépatique
Méthode
Examen
(1,2)
•
biologique de
Inconvénients
de référence
Quantitative,
qualitative, spécifique et
sensible
Mesure
invasif,
douloureux,
source d’éventuelles
complications
Coefficient saturation de la transferrine / transferrine
1-Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001 Nov;115(2):239-52
2-Jensen PD. Evaluation of iron overload. Br J Haematol. 2004;124(6):697-711
Evaluation
de la surcharge en fer (2/2)

L’IRM
Non invasive (1,2)
Surcharge hépatique (1) :

évaluation de tout le
parenchyme hépatique
Surcharge myocardique (2) :

la seule méthode d’évaluation de la surcharge
myocardique
1-Gandon Y et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363(9406):357-62
2-Mavrogeni SI et al. A comparison of magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of
heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J Haematol 2005;75(3):241-7
Traitement Chélateur
Traitement de référence
- Déferoxamine (DFO): 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6
jours par semaine en injection sous cutanée
continue sur 8 à 12h
- Pompe portable
- Infuseur

Hoffbrand AV. Lancet. 1979;1:947-949
TRAITEMENTS COMBINES OU
ALTERNES DFO + DFP
Desféral (2-3j) + Ferriprox (4j -5j /semaine) : utile dans les surcharges
importantes ou mauvaise observance,
EFFET SYNERGIQUE
Déférasirox (Exjade)




Traitement chélateur qui devient le plus prescrit
Effets secondaires fréquents : céphalées,
insuffisance rénale, tr dig, éruption cutanée,
augmentation des transa
CI : IR
Dose initiale à envisager : de 10 à 30 mg/kg/j
selon surcharge en fer
HEPATITE C
Prévalence >70 % chez patients > 25ans
risque de cirrhose, hépatocarcinome
IFN + ribavirine
Ribavirine
40 % réponse
consommation culots de 30 %
Moindre surcharge favorise meilleure réponse
Greffes de CSH

Envisageable à partir de l’âge de 2 ans

Greffes HLA-identiques intra-familiales
Ou

Greffes phéno-identiques, à partir de donneurs
non apparentés: survie moins bonne
THERAPIE GENIQUE
Démarrage ?
Autogreffe de cellules manipulées après conditionnement Busuflex
Souris thalassémique ou drépanocytaire,
expression durable dans 20 % cellules
du transgène (super HbA)
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